Vítejte Leap Psilocybin pro OUD

Opioidní krize: V současnosti ve své třetí vlně opioidní epidemie zahrnuje prevalenci letálních hladin fentanylu v drogách, což vede k nárůstu úmrtí souvisejících s opiáty. Zprávy uvádějí rekordní počet více než 107 000 úmrtí na předávkování drogami v letech 2021–2022, přičemž opioidy přispívají k více než 75 % těchto úmrtí. Kromě smrtelných předávkování došlo v roce 2017 k téměř 1 milionu nefatálních předávkování s významnými, dlouhotrvajícími následky. Ti, kteří zažijí nefatální předávkování, jsou náchylnější k následným předávkováním a mají vyšší pravděpodobnost úmrtí do jednoho roku, především kvůli problémům souvisejícím s drogami. Stupňující se případy poruchy užívání opioidů (OUD) zdůrazňují kritickou potřebu inovativních léčebných postupů k řešení souvisejících problémů, včetně neurokognitivních obtíží a špatných klinických výsledků. Zatímco medikamentózně asistovaná léčba (MAT), jako je metadon nebo buprenorfin, účinně zmírňuje abstinenční příznaky a snižuje riziko předávkování, užívání nelegálních drog přetrvává a nedodržování MAT zůstává problémem. Krize předávkování opioidy vyžaduje naléhavou pozornost a vyžaduje vývoj léčebných postupů, které by mohly mít významný dopad.

Psilocybin: V reakci na potřebu lepších léčebných postupů roste zájem o psychedelickou asistovanou léčbu (PAT), zejména zahrnující psilocybin (PSI). Klinické studie podporují použití PAT v kontrolovaných lékařských kontextech, přičemž za posledních 20 let bylo zaregistrováno 105 studií zahrnujících různé duševní zdraví a další stavy. PSI (v jednotlivých dávkách v navrhovaném rozmezí) se ukázal jako předběžný slib pro depresi, poruchu užívání alkoholu a poruchu užívání tabáku. Jeho potenciální přínosy pro OUD však zůstávají neznámé. Cílem tohoto návrhu je zjistit, zda PSI zvyšuje kritické klinické výsledky OUD, jako je relaps, předávkování a adherence k MAT. Důležité je, že výzkumníci budou testovat, jak PSI vytváří své výhody prostřednictvím svého dopadu na mozkové a bio-behaviorální cíle, čímž spojí potenciální biomarkery s klinickými výsledky.

Kognitivní flexibilita: Schopnost měnit myšlenky, emoce a chování v reakci na změny okolností (k „flexi“) má silnou hodnotu pro přežití. Když se mozek nemůže „ohýbat“, může člověk zažít řadu nehod, od malých (otáčení doleva spíše než doprava „ze zvyku“) až po mnohem větší. „Uvíznutí“ je problém, který se objevuje u mnoha poruch. Například jedinci s depresí mohou „uvíznout“ v temných přemítaných myšlenkách; jedinci s OCD mohou uvíznout v opakujících se myšlenkách a chování; lidé s poruchami užívání návykových látek se „zaseknou“ v přehnané reakci na signály odměny za drogu a drogu sledují i ​​přes negativní důsledky. Nedávný výzkum ukazuje, že PSI usnadňuje střednědobá a dlouhodobá zlepšení kognitivní flexibility, což zvyšuje naději, že může „resetovat“ mozek a umožnit nové myšlenky, emoce a chování. Kognitivní flexibilita je často měřena úkoly, které kvantifikují, jak úspěšně se člověk může přesunout mezi měnícími se mentálními pravidly, aby dokončil úkol. Při použití takových úkolů existují důkazy o deficitech kognitivní flexibility u lidí s OUD, ale výzkum konkrétně nezkoumal dopad zlepšené kognitivní flexibility na klinické výsledky OUD. K dnešnímu dni jedna studie ukázala, že neurokognitivní trénink exekutivních funkcí (EF), včetně kognitivní flexibility, je spojen se sníženým užíváním opiátů, zatímco studie bez OUD zjistila, že vyšší výchozí kognitivní flexibilita souvisí s lepším udržením užívání návykových látek. Tento návrh bude prvním, který otestuje, zda domnělá zlepšení kognitivní flexibility související s PSI povedou k příznivějším klinickým výsledkům OUD.

Další výkonné funkce: Důležité je, že kognitivní flexibilita je komplexní schopnost, která závisí na integrované činnosti několika dalších základních výkonných funkcí (EF): pozornost, pracovní paměť a inhibice myšlenek, pocitů nebo akcí. Dále je každý z těchto základních EF spolu s kognitivní flexibilitou potřebný pro efektivní a efektivní plánování a rozhodování. Jedinci, kteří užívají drogy, vykazují poškození v řadě těchto základních EF. V populacích OUD jsou deficity evidentní ve většině domén EF, včetně pracovní paměti, pozornosti, inhibice a rozhodování, což může souviset s jejich kognitivní neflexibilitou nebo být jejím základem. Studie zjistily, že výkon při plnění úkolů EF (a neurální podpora EF v prefrontálním kortexu [PFC]) skutečně koreluje s klinickými výsledky, jako je nedodržování léčby (např. pracovní paměť) a užívání drog/relaps (např. špatná inhibice ) při poruchách užívání návykových látek obecně a se sníženou abstinencí u OUD. Ať už tyto mnohočetné deficity EF předcházejí užívání drog, nebo dokonce předurčují, jsou pravděpodobně spojeny s expozicí drogám, včetně nefatálních předávkování opiáty, které způsobují poškození mozku související s hypoxií, což vede k dalším neurokognitivním deficitům. Stručně řečeno, existují dobré předběžné důkazy pro deficity v několika složkách EF, které jsou základem kognitivní flexibility u OUD. Jejich odděleným měřením bude současný návrh schopen určit, které z těchto cílů jsou PSI nejvíce ovlivněny, a jejich relativní význam pro predikci výsledku.

Co je na psilocybinu "zvláštního"? PSI byl pravděpodobně používán lidmi po tisíciletí, původně jako náboženský nebo duchovní agent kvůli jeho dramatickým subjektivním účinkům, včetně halucinací a mystických zážitků. Vědci však nedávno pochopili, že některé z účinků – jako je zvýšený pocit propojenosti, otevřenost a změna perspektivy – mohou způsobit dlouhotrvající změny a zlepšení duševního zdraví. Psychometrické nástroje zachycující neobyčejné stavy vědomí a psychologické konstrukty skutečně spolehlivě předpověděly výsledky klinické léčby, včetně výsledků poruchy užívání návykových látek. Někteří teoretici navrhli, že tyto dramatické účinky léků mohou odrážet hluboké počáteční „uvolnění“ kontroly shora dolů nad limbickými a smyslovými oblastmi, což má za následek zlepšenou flexibilitu a adaptivní chování. Ačkoli současný návrh nebude schopen otestovat všechny rysy této hypotézy, výzkumníci zachytí speciální akutní fenomenologii stavu drogy a otestují základní rys flexibility. Dále výzkumníci určí relativní roli základních EF složek flexibility a otestují důležitost všech těchto faktorů (samostatně i v kombinaci) pro získání klinického přínosu z léku. Tato studie poskytne kritický základ pro pochopení potenciálu agonistů 5HT2A u OUD s léčebnými důsledky pro několik dalších poruch, kde je hlavním rysem kognitivní neflexibilita, „uvíznutí“.