Wellcome Leap Psilocybine voor OUD

De opioïdencrisis: De opioïdenepidemie bevindt zich momenteel in de derde golf en gaat gepaard met de prevalentie van dodelijke hoeveelheden fentanyl in medicijnen, wat leidt tot een stijging van het aantal opioïdengerelateerde sterfgevallen. Rapporten wijzen op een recordaantal van ruim 107.000 sterfgevallen als gevolg van drugsgerelateerde overdoses in de periode 2021-2022, waarbij opioïden verantwoordelijk zijn voor meer dan 75% van deze sterfgevallen. Naast fatale overdoses vonden er in 2017 bijna 1 miljoen niet-fatale overdoses plaats, met aanzienlijke, langdurige gevolgen. Degenen die een niet-fatale overdosis ervaren, zijn vatbaarder voor daaropvolgende overdoses en hebben een grotere kans om binnen een jaar te overlijden, voornamelijk als gevolg van drugsgerelateerde problemen. De escalerende gevallen van opioïdengebruiksstoornis (OUD) benadrukken de cruciale behoefte aan innovatieve behandelingen om de daarmee samenhangende uitdagingen aan te pakken, waaronder neurocognitieve problemen en slechte klinische resultaten. Hoewel medicatieondersteunde behandelingen (MAT) zoals methadon of buprenorfine de ontwenningsverschijnselen effectief verlichten en het risico op overdoses verminderen, blijft het illegale drugsgebruik bestaan ​​en blijft het niet naleven van MAT een uitdaging. De overdosiscrisis van opioïden vereist dringende aandacht en vereist de ontwikkeling van behandelingen die een aanzienlijke impact kunnen hebben.

Psilocybine: Als reactie op de behoefte aan verbeterde behandelingen is er een groeiende belangstelling voor psychedelische behandelingen (PAT), vooral als het gaat om psilocybine (PSI). Klinische onderzoeken ondersteunen het gebruik van PAT in gecontroleerde medische contexten, waarbij in de afgelopen twintig jaar 105 onderzoeken zijn geregistreerd die verschillende geestelijke gezondheids- en andere aandoeningen bestrijken. PSI (bij enkelvoudige doses binnen het voorgestelde bereik) is voorlopig veelbelovend gebleken voor depressie, alcoholgebruiksstoornis en tabaksgebruiksstoornis. De potentiële voordelen ervan voor OUD blijven echter onbekend. Dit voorstel heeft tot doel te bepalen of PSI kritische OUD-klinische uitkomsten verbetert, zoals terugval, overdosis en MAT-therapietrouw. Belangrijk is dat de onderzoekers zullen testen hoe PSI voordelen oplevert door de impact ervan op hersen- en bio-gedragsdoelen, waardoor potentiële biomarkers aan klinische resultaten worden gekoppeld.

Cognitieve flexibiliteit: Het vermogen om gedachten, emoties en gedrag te veranderen als reactie op veranderingen in de omstandigheden (‘flexibel’) heeft een sterke overlevingswaarde. Als de hersenen niet kunnen 'buigen', kan men een reeks ongelukken ervaren, van kleine (uit gewoonte naar links gaan in plaats van naar rechts) tot veel grotere. 'Vastzitten' is een probleem dat bij veel aandoeningen voorkomt. Mensen met een depressie kunnen bijvoorbeeld 'vastlopen' in duistere, herkauwende gedachten; mensen met OCS kunnen 'vastlopen' in repetitieve gedachten en gedragingen; mensen met stoornissen in het middelengebruik blijven 'vastzitten' door overmatig te reageren op signalen van beloningen voor drugs en gaan door met het gebruik van de drug, ondanks de negatieve gevolgen. Recent onderzoek toont aan dat PSI verbeteringen op de middellange en lange termijn in cognitieve flexibiliteit mogelijk maakt, waardoor de hoop wordt gewekt dat het de hersenen kan 'resetten' en nieuwe gedachten, emoties en gedrag mogelijk maakt. Cognitieve flexibiliteit wordt vaak gemeten aan de hand van taken die kwantificeren hoe succesvol iemand kan schakelen tussen veranderende mentale regels om een ​​taak te voltooien. Bij het gebruik van dergelijke taken zijn er aanwijzingen voor cognitieve flexibiliteitstekorten bij mensen met OUD, maar onderzoek heeft niet specifiek de impact van verbeterde cognitieve flexibiliteit op de klinische uitkomsten van OUD onderzocht. Tot op heden heeft één onderzoek aangetoond dat neurocognitieve training in de uitvoerende functie (EF), inclusief cognitieve flexibiliteit, geassocieerd is met verminderd opioïdengebruik, terwijl uit een niet-OUD-onderzoek bleek dat een hogere cognitieve flexibiliteit bij aanvang verband hield met een betere retentie van de behandeling met middelengebruik. Dit voorstel zal het eerste zijn dat test of vermeende PSI-gerelateerde verbeteringen in cognitieve flexibiliteit zullen leiden tot gunstiger klinische OUD-resultaten.

Andere executieve functies: Belangrijk is dat cognitieve flexibiliteit een complex vermogen is dat afhangt van de geïntegreerde actie van verschillende andere basale executieve functies (EF's): aandacht, werkgeheugen en remming van gedachten, gevoelens of acties. Verder is elk van deze basis-EF’s, samen met cognitieve flexibiliteit, nodig voor effectieve en efficiënte planning en besluitvorming. Individuen die drugs gebruiken, vertonen een beperking in een verscheidenheid van deze fundamentele EF's. In OUD-populaties zijn tekorten zichtbaar in de meeste EF-domeinen, waaronder werkgeheugen, aandacht, remming en besluitvorming, die verband kunnen houden met of ten grondslag liggen aan hun cognitieve inflexibiliteit. Uit onderzoek is gebleken dat prestaties bij EF-taken (en de neurale onderbouwing van EF in de prefrontale cortex [PFC]) inderdaad correleren met klinische uitkomsten zoals niet-therapietrouw (bijv. werkgeheugen) en drugsgebruik/terugval (bijv. slechte remming). ) bij middelengebruiksstoornissen in het algemeen, en met verminderde onthouding bij OUD. Of deze meervoudige EF-tekorten nu voorafgaan aan of zelfs predisponeren voor drugsgebruik, ze worden waarschijnlijk verergerd door blootstelling aan drugs, waaronder niet-fatale overdoses opioïden die hypoxisch-gerelateerd hersenletsel veroorzaken, wat leidt tot verdere neurocognitieve tekorten. Kortom, er is goed voorlopig bewijs voor tekortkomingen in de verschillende component-EF's die ten grondslag liggen aan de cognitieve flexibiliteit bij OUD. Door deze afzonderlijk te meten, zal het huidige voorstel kunnen bepalen welke van deze doelen het meest worden beïnvloed door PSI, en hun relatieve belang voor het voorspellen van de uitkomst.

Wat is er ‘speciaal’ aan psilocybine? PSI wordt waarschijnlijk al duizenden jaren door mensen gebruikt, oorspronkelijk als religieus of spiritueel middel vanwege de dramatische subjectieve effecten, waaronder hallucinaties en mystieke ervaringen. Recentelijk hebben wetenschappers echter begrepen dat sommige effecten – zoals een groter gevoel van verbondenheid, openheid en verandering van perspectief – langdurige veranderingen en een betere geestelijke gezondheid kunnen teweegbrengen. Psychometrische instrumenten die niet-gewone bewustzijnstoestanden en psychologische constructies vastleggen, hebben inderdaad op betrouwbare wijze klinische behandelresultaten voorspeld, inclusief de uitkomsten van middelengebruiksstoornissen. Sommige theoretici hebben geopperd dat deze dramatische effecten van medicijnen een weerspiegeling kunnen zijn van een diepgaande aanvankelijke 'loslating' van de controle van bovenaf over de limbische en sensorische gebieden, resulterend in verbeterde flexibiliteit en aanpassingsgedrag. Hoewel het huidige voorstel niet in staat zal zijn om alle kenmerken van deze hypothese te testen, zullen de onderzoekers de bijzondere acute fenomenologie van de drugstoestand in kaart brengen en testen op het fundamentele kenmerk van flexibiliteit. Verder zullen de onderzoekers de relatieve rol van de fundamentele EF-componenten van flexibiliteit bepalen en het belang van al deze factoren (alleen en in combinatie) testen voor het verkrijgen van klinisch voordeel van het medicijn. Deze studie zal een cruciale basis bieden voor het begrijpen van het potentieel van 5HT2A-agonisten bij OUD, met implicaties voor de behandeling van verschillende andere aandoeningen waarbij cognitieve inflexibiliteit, 'vastlopen', een kernkenmerk is.