健康な成人におけるMIB-725のフェーズ1A単一の上昇用量研究

すべての生細胞の機能に非常に重要な補因子であるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）は、細胞内でエネルギーを生成する酵素プロセスに、解糖、クレブサイクル、および酸化リン酸化中のATP産生を通じて必要です（1-3） 。 NAD+は、遺伝子発現を調節するタンパク質を修飾し、DNAの修復、炎症、および自然免疫応答に関与する酵素のサーチュインおよびPARPファミリーなどの酵素の共同要因としても機能します。 NAD+のレベルの低下は、代謝障害、がん、神経変性疾患を含む加齢性疾患に関連しています。 したがって、NAD+が枯渇している年齢に関連した状態や病気を予防および治療することを目的として、細胞NAD+レベルを上げるための治療戦略の開発に大きな関心があります。

MIB-725は、NAD+生合成経路の修正前駆体です。 経口投与後、MIB-725は生体内変化を受けてNAD+を生成します。 Metro International Biotechは、冠動脈バイパス手術を受けているリスクのある成人の急性腎障害（AKI）の予防に特定の初期焦点を当てて、加齢性疾患の予防と治療のためにこの化合物を開発しています。 この長期目標に向けて、提案されたフェーズ1試験は、MIB-725の単一および複数の昇順用量の安全性、忍容性、薬物動態、および薬力学を決定します。

これは、別の提出がある2部の研究のフェーズ1研究です。 最初の部分は、100、200、400、または800 mgのMIB-725が、最低（100 mg）の用量から始まる昇順で単一の経口投与として投与される悲しい研究です。 これらの用量の選択は、ラットとビーグル犬の毒物学および薬理学研究によって知らされました。 参加者の4つのグループが研究されます。 8人の参加者の最初のグループは、MIB-725の100 mgの単回投与量を経口に受け取ります。 この用量で線量制限毒性が観察されない場合、2番目のコホート（n = 8）には200 mg Mib-725の単一用量が受けられます。 3番目のコホート（n = 8）には、400 mg Mib-725の単回投与があります。 4番目のコホート（n = 8）には、800 mg Mib-725の単回投与があります。 次のレベルへの線量エスカレーションは、低用量での安全データのレビューに基づいており、事前に指定された用量エスカレーション基準に導かれます。

悲しいパート1は、その後の複数の昇順（MAD）で安全に投与できる用量の範囲と投与周波数の選択を可能にします。

健康な成人におけるMIB-725の経口投与された単一の昇順（100、200、400、および800 mg）の安全性と忍容性を判断するための特定の目的と目的の主な目的。 安全性は、外部目の検査、バイタルサイン、有害事象、および血液数、EKG、尿検査、凝固測定、および血液グルコース、電解質、クレアチニンを含むがこれらに限定されない血液化学の変化を含む身体検査を評価することにより評価されます。 、肝機能検査（ALT、AST、ビリルビン、アルカリホスファターゼ）、尿酸、およびクレアチンキナーゼ。

800 mg未満の場合、100 mgの用量から始まり、昇順で最大容量の用量まで昇順で投与量をエスカレートする健康な成人において、経口投与された単一昇順MIB-725の薬物動態を研究するための二次目標mg。

1. 血液MIB-725濃度の時間経過と、MIB-725-100、200、400、800 mgの各用量レベルの単一投与後の0-24時間の濃度を特徴付けます。
2. 観察されたピーク血中濃度（CMAX）、観察されたピーク血中濃度（TMAX）に到達する時間、T1/2、見かけの血液半減期、見かけの末端除去率定数に到達する時間、MIB-725の他の単回投与PKパラメーターを特徴づける血液濃度の下の面積時間ゼロから最後の測定可能濃度（オークラスト）までの時間帯、血液濃度の下の面積ゼロから24までの時間曲線時間（AUC24時間）、および暴露データで許可されている時間ゼロからインフィニティ（aucinf）までの血液濃度曲線下の面積。
3. MIB-725の代謝産物の血中濃度の時間経過を特徴づけ、MIB-725-100、200、400、800 mgの各用量レベルの単一投与後の0〜24時間の濃度。 観測されたピーク血中濃度（CMAX）、観測されたピーク血中濃度（TMAX）に到達する時間、MIB-725の代謝産物の他の単回投与PKパラメーターを特徴づける、T1/2見かけの血中寿命、見かけの末端除去率一定、血液濃度の下の面積と時間ゼロから最後の測定可能濃度（オークラスト）までの時間曲線、血液濃度対時間曲線からの面積時間ゼロから24時間（AUC24時間）、および暴露データで許可されている時間ゼロから無限（aucinf）までの血液濃度曲線下の面積。

NAD+の血中濃度、およびNAD+およびMIB-725の代謝物の血漿濃度を分析することにより、MIB-725の単一用量薬力学を特徴付ける。 N-Methly-2-Pyridone-5-カルボキサミド[2-PY]、N-Methly-4-Pyridone-3-カルボキサミド[4-PY]、ニコチンアミド、1-メチシコチンアミド、ニコチン酸およびニコチン尿酸の尿の濃度測定も測定されます。

PK-PD分析MIB-725用量および循環濃度の変化を、血液NAD+ AUC0-24Hのベースラインからの変化とNAD+ - 代謝産物の血漿濃度に関連付ける。

探索的目的

1. ベースラインと比較して、MIB-725の4つの用量レベルのそれぞれの単回投与後2および4時間後にHOMA-IRを使用して、血糖値とインスリンレベルとインスリン抵抗性の変化を特徴付ける。
2. ベースラインと比較して、MIB-725の4つの用量レベルのそれぞれのそれぞれを1回投与してから24時間後に血漿脂質の変化を特徴付ける。

全体的な研究デザインこれは、単一のセンター（マサチューセッツ州ボストンのブリガムアンドウィメンズ病院）の2つの部品で構成されるフェーズ1の研究です。 このプロトコルはパート1のみです。 パート1は、健康なボランティアの単回投与研究になります

健康なボランティアにおける研究デザインの一般的な説明これは、コミュニティの住居、健康な成人のMIB-725の安全性、忍容性、PKおよびPDを評価するための単一のセンター、オープンラベルの単一の昇順の研究です。 8人の被験者の最大4つの連続したコホートが、この試験に登録されます。

被験者は、包含および除外基準への適合性についてスクリーニングされ、適格性の基準を満たすものが研究への参加を提供されます。 センチネル投与は、最初の2つの用量レベル（100 mgと200 mg）に使用されます。 各コホートに8人の被験者が登録され、MIB-725の単回投与を受け取ります。

MIB-725は、断食条件下でエスカレートする用量レベル（100、200、400、および800 mg）で連続するコホートに投与されます。 被験者は、付録A：イベントのスケジュールに従って投与後28日間続きます。 最初の2つの用量レベルでは、センチネル投与を使用します。 この最初の参加者で重度または深刻な有害事象が観察されない場合、最初にアクティブな薬物で投与される参加者は1人だけで、その用量コホートの追加の参加者は同じ用量レベルで投与されます。 センチネルの投与量は、100 mgおよび200 mgの用量コホートで使用されます。

用量のエスカレーションは連続しており、事前定義されたDLTまたは停止基準が満たされていない限り進行します。 次の用量コホートへの登録は、研究の7日目までのすべての被験者に関するすべての利用可能な安全データの評価が次のコホートへのエスカレーションをサポートするまで開始されません。

適格な被験者は、研究薬の投与と頻繁なサンプリングと8時間の観察のために、1日目に約9時間臨床研究ユニットに来ます。 ベースライン評価の後、MIB-725の単回投与が臨床研究センターで経口投与されます。 被験者は8時間8の採血後に退院し、24時間および48時間に外来患者の訪問に戻り、イベントテーブルのスケジュールに従って評価のための研究薬投与後5、7、14、および28日目に戻ります。

PK評価は、投与前、0.25、0.5、1、2、4、8、24、48、120、および168時間、および28日目に治験産物の投与後に実行されます。

PD評価は、試験薬の投与後、前後および特定の時点で実行されます。

すべての被験者は、調査製品投与後に合計28日間追跡されます。

推定研究期間各被験者の研究期間は、最大2週間までのスクリーニング訪問期間と、治験製品投与後の28日間のサンプリング期間を含む最大6週間であると予想されます。 高用量レベルへの進行には、安全審査委員会による用量後7日後までのコホート全体からの安全データのレビューが必要です。 4つの用量レベルは順次研究されます。 したがって、試験は完了するまでに最大6か月かかる場合があります。