Faza 1A Pojedyncze badanie dawki rosnącego MIB-725 u zdrowych dorosłych

Dinukleotyd adeninowy nikotynamid (NAD), niezwykle ważny kofaktor dla funkcjonowania wszystkich żywych komórek, jest wymagany do procesów enzymatycznych, które generują energię w komórce, poprzez wytwarzanie ATP podczas glikolizy, cyklu Krebsa i fosforylacji oksydacyjnej (1-3) . NAD+ służy również jako współczynnik enzymów, takich jak rodziny sirtuin i PARP enzymów, które modyfikują białka regulujące ekspresję genów i są zaangażowane w naprawę DNA, zapalenie i wrodzoną odpowiedź immunologiczną. Zmniejszone poziomy NAD+ są związane z chorobami związanymi z wiekiem, w tym zaburzeniami metabolicznymi, rakiem i chorobami neurodegeneracyjnymi. Dlatego istnieje ogromne zainteresowanie opracowywaniem strategii terapeutycznych w celu zwiększenia poziomów NAD+ komórkowego w celu zapobiegania i leczeniu warunków i chorób związanych z wiekiem, w których NAD+ jest wyczerpany.

MIB-725 jest zmodyfikowanym prekursorem na szlaku biosyntetycznym NAD+. Po podaniu doustnym MIB-725 przechodzi biotransformację do wytworzenia NAD+. Metro International Biotech rozwija ten związek do zapobiegania i leczenia chorób związanych z wiekiem, ze szczególnym naciskiem na zapobieganie ostrym uszkodzeniu nerek (AKI) u osób dorosłych zagrożonych, którzy poddają się operacji pomostowania tętnicy wieńcowej. W tym długoterminowym celu proponowane badanie fazy 1 określi bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę i farmakodynamikę pojedynczych i wielu dawek rosnących MIB-725.

Jest to badanie w fazie 1 -częściowego badania, które będzie miało oddzielne zgłoszenie. Pierwsza część to smutne badanie, w którym 100, 200, 400 lub 800 mg MIB-725 będzie podawane jako pojedyncza dawka doustna w kolejności rosnącej, zaczynając od dawki najniższej (100 mg). Wybór tych dawek poinformowano w badaniach toksykologicznych i farmakologii u szczurów i psów beagle. Zostaną zbadane cztery grupy uczestników. Pierwsza grupa 8 uczestników otrzyma jedną dawkę 100 mg MIB-725 doustnie. Jeżeli w tej dawce nie zaobserwuje się toksyczności ograniczającej dawkę, druga kohorta (n = 8) otrzyma pojedynczą dawkę 200 mg MIB-725; Trzecia kohorta (n = 8) otrzyma jedną dawkę 400 mg MIB-725; a czwarta kohorta (n = 8) otrzyma jedną dawkę 800 mg MIB-725. Eskalacja dawki do następnego poziomu będzie oparta na przeglądzie danych bezpieczeństwa w niższej dawce i kierowanej wcześniej określonymi kryteriami eskalacji dawki.

Sad część 1 umożliwi wybór zakresu dawek i częstotliwości dawkowania, które można bezpiecznie podawać w kolejnej dawce wielokrotnej (MAD).

Konkretne cele i cele Podstawowe cele mające na celu określenie bezpieczeństwa i tolerancji podawanych doustnie pojedynczych dawek wstępujących (100, 200, 400 i 800 mg) MIB-725 u zdrowych dorosłych. Bezpieczeństwo zostanie ocenione na podstawie oceny badania fizykalnego, które obejmuje zewnętrzne badanie wzroku, objawy życiowe, zdarzenia niepożądane i zmiany w liczbie krwi, EKG, analiza moczu, pomiary krzepnięcia i chemia krwi, w tym między innymi glukoza we krwi, elektrolity, kreatynina, kreatynina , Testy funkcji wątroby (ALT, AST, bilirubina, fosfataza alkaliczna), kwas moczowy i kinaza kreatynowa.

Wtórne cele dotyczące zbadania farmakokinetyki podawanych doustnie pojedynczych dawek rosnących MIB-725 u zdrowych dorosłych, zaczynając od dawki 100 mg i eskalacji dawki w kolejności rosnącej do maksymalnej dawki 800 mg lub maksymalnej tolerowanej dawce, jeśli jest to niższe niż 800 mg.

1. Charakteryzuj przebieg czasowy stężenia MIB-725 krwi i stężenia CAVAGE 0-24 H po pojedynczym podaniu każdego poziomu dawki MIB-725-100, 200, 400 i 800 mg.
2. Charakteryzuj inne parametry PK pojedynczej dawki MIB-725, takie jak zaobserwowane szczytowe stężenie krwi (CMAX), czas do osiągnięcia zaobserwowanego szczytowego stężenia krwi (TMAX), T1/2 pozornie okres półtrwania krwi, pozorna stała szybkości eliminacji, Obszar pod krzywą stężenia krwi w porównaniu do krzywej czasowej od zera czasu do ostatniego mierzalnego stężenia (auklast), powierzchnia pod krzywą krwi w porównaniu z krzywą czasową od czasu zero do zera 24 godziny (AUC24HR) i obszar pod krzywą stężenia krwi od zera czasu do nieskończoności (AuCinf), jak umożliwia dane ekspozycji.
3. Charakteryzuj przebieg czasowy stężenia krwi metabolitów MIB-725 i ich stężenia 0-24 H po pojedynczym podaniu każdego poziomu dawki MIB-725-100, 200, 400 i 800 mg. Charakteryzuj inne parametry PK pojedynczej dawki metabolitów MIB-725, takie jak zaobserwowane szczytowe stężenie krwi (CMAX), czas osiągnięcia zaobserwowanego szczytowego stężenia krwi (TMAX), T1/2 pozornie półtrwania krwi, pozorna końcowa szybkość eliminacji stała, powierzchnia pod krzywą stężenia krwi w porównaniu z krzywą czasową od zera czasu do ostatniego wymiernego stężenia (auklast), obszar pod stężeniem krwi w porównaniu z krzywą czasową od czasu czas od zera do 24 godzin (AUC24HR) oraz obszar pod krzywą stężenia krwi od zerowego czasu do nieskończoności (AuCinf), zgodnie z danymi ekspozycji.

Aby scharakteryzować pojedynczą dawkę farmakodynamiki MIB-725 poprzez analizę stężenia krwi NAD+ i stężenia w osoczu metabolitów NAD+ i MIB-725. Stężenia w moczu N-Methly-2-pirydonu-5-karboksamid [2-PY], N-methly-4-pirydonu-3-karboksamid [4-PY], nikotynamid, 1-metycykotynamid, kwas nikotynowy i kwas nikotynowy będzie również mierzone.

Analizy PK-PD w celu powiązania zmian dawki MIB-725 i stężeń krążących z zmianami od wartości wyjściowej w krwi NAD+ AUC0-24H i stężeniach w osoczu NAD+ -metabolity.

Cele eksploracyjne

1. Aby scharakteryzować zmiany poziomu glukozy we krwi i insuliny oraz oporność na insulinę przy użyciu HOMA-IR po 2 i 4 godzinach po pojedynczej dawce każdego z czterech poziomów dawki MIB-725 w stosunku do wartości wyjściowej.
2. Aby scharakteryzować zmiany lipidów w osoczu po 24 godzinach po pojedynczej dawce każdego z czterech poziomów dawki MIB-725 w stosunku do wartości wyjściowej.

Ogólny projekt badania Jest to badanie fazy składające się z 2 części w jednym centrum (Brigham i Women's Hospital, Boston, MA). Ten protokół jest tylko dla części 1. Część 1 będzie badaniem pojedynczych dawek u zdrowych wolontariuszy

Ogólny opis projektu badania pojedyncza dawka u zdrowych wolontariuszy Jest to jedno centrum, otwartą etykietę jednopoziomową dawkę w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji, PK i PD MIB-725 w mieszkaniu społeczności, zdrowych dorosłych. Każda z nich zostanie zapisana do 4 kolejnych kohort 8 osób.

Badani zostaną sprawdzone pod kątem zgodności z kryteriami włączenia i wykluczenia, a osoby spełniające kryteria kwalifikowalności zostaną zaoferowane uczestnictwo w badaniu. Dawkowanie Sentinel będzie używane dla pierwszych dwóch poziomów dawek (100 mg i 200 mg). Osiem pacjentów zostanie zapisanych do każdej kohorty, aby otrzymać pojedynczą dawkę MIB-725.

MIB-725 będzie podawany kolejnym kohortom przy eskalacji poziomów dawki (100, 200, 400 i 800 mg) w warunkach postu. Badani będą obserwowani przez 28 dni po dawkowaniu zgodnie z załącznikiem A: harmonogram wydarzeń. Użyjemy dawkowania Sentinel dla pierwszych dwóch poziomów dawki. Tylko jeden uczestnik zostanie wydany najpierw z aktywnym lekiem, a jeśli u tego pierwszego uczestnika nie zaobserwuje się poważnego lub poważnego zdarzenia niepożądanego, dodatni uczestnicy tej grupy dawki zostaną następnie podawane na tym samym poziomie dawki. Dawkowanie Sentinel będzie używane w kohortach dawki 100 i 200 mg.

Eskalacja dawki będzie sekwencyjna i będzie kontynuowana tak długo, jak długo nie zostanie spełnione wstępnie zdefiniowane kryteria DLT lub zatrzymywanie. Rejestracja do następnej kohorty dawki nie rozpocznie się, dopóki ocena wszystkich dostępnych danych bezpieczeństwa na wszystkich przedmiotach do 7 dnia badań nie popiera eskalacji do następnej kohorty.

Kwalifikujący się osoby przyjdą do jednostki badań klinicznych 1 dnia przez około 9 godzin na podanie badanego leku oraz częste pobieranie próbek i obserwacji przez 8 godzin. Po ocenie wyjściowej pojedyncza dawka MIB-725 zostanie podawana doustnie w Clinical Research Center. Badani zostaną wypisani po losowaniu krwi 8 i powrócą na wizyty ambulatoryjne w godzinach 24 i 48, a w dniach 5, 7, 14 i 28 po badaniu administracji leku w celu oceny zgodnie z harmonogramem tabeli zdarzeń.

Oceny PK zostaną przeprowadzone przed dawką i przy 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 120 i 168 godzin oraz w dniu 28 po podaniu produktu badawczego.

Oceny PD zostaną przeprowadzone przed dawką i w określonych punktach czasowych po podaniu leku badanego.

Wszyscy badani będą obserwowani w sumie 28 dni po badaniu podawania produktu.

Szacowany czas badania Czas badania dla każdego pacjenta ma wynosić do 6 tygodni, co obejmuje okres wizyty w badaniach przesiewowych do 2 tygodni i 28-dniowy okres pobierania próbek po badaniu podawania produktu. Postęp do wyższego poziomu dawki wymaga przeglądu danych bezpieczeństwa z całej kohorty do 7 dni po dawce przez Komitet ds. Przeglądu Bezpieczeństwa. 4 poziomy dawki będą badane sekwencyjnie. W ten sposób proces może potrwać do 6 miesięcy.