Fase 1A enkelt stigende dosestudie av MIB-725 hos friske voksne

Nikotinamid adenindinukleotid (NAD), en kritisk viktig kofaktor for funksjonen av alle levende celler, er nødvendig for de enzymatiske prosessene som genererer energi i cellen, gjennom ATP-produksjon under glykolyse, Krebs-syklusen og oksidativ fosforylering (1-3) . NAD+ fungerer også som en co-faktor for enzymer, for eksempel sirtuin- og PARP-familiene til enzymer, som modifiserer proteiner som regulerer genuttrykk, og er involvert i DNA-reparasjon, betennelse og medfødt immunrespons. Reduserte nivåer av NAD+ er assosiert med aldersrelaterte sykdommer, inkludert metabolske lidelser, kreft og nevrodegenerative sykdommer. Derfor er det enorm interesse for å utvikle terapeutiske strategier for å heve cellulære NAD+ -nivåer med målet om å forhindre og behandle aldersrelaterte forhold og sykdommer der NAD+ er tømt.

MIB-725 er en modifisert forløper i den NAD+ biosyntetiske banen. Etter sin orale administrasjon gjennomgår MIB-725 biotransformasjon for å produsere NAD+. Metro International Biotech utvikler denne forbindelsen for forebygging og behandling av aldersrelaterte sykdommer med spesifikt initialfokus på forebygging av akutt nyreskade (AKI) hos voksne med risiko som gjennomgår koronar bypass-kirurgi. Mot dette langsiktige målet, vil den foreslåtte fase 1-studien bestemme sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk og farmakodynamikk for enkelt og flere stigende doser av MIB-725.

Dette er fase 1 -studie av en todelt studie som vil ha en egen innsending. Den første delen er en trist studie der 100, 200, 400 eller 800 mg MIB-725 vil bli administrert som en enkelt oral dose i stigende rekkefølge som starter med den laveste (100 mg) dosen. Valget av disse dosene ble informert av toksikologi- og farmakologestudiene hos rotter og beaglehunder. Fire grupper av deltakere vil bli studert. Den første gruppen på 8 deltakere vil motta en enkelt dose på 100 mg MIB-725 oralt. Hvis ingen dosebegrensende toksisitet observeres ved denne dosen, vil den andre kohorten (n = 8) motta en enkelt dose på 200 mg MIB-725; Den tredje kohorten (n = 8) vil motta en enkelt dose på 400 mg MIB-725; og den fjerde kohorten (n = 8) vil motta en enkelt dose på 800 mg MIB-725. Dosen opptrapping til neste nivå vil være basert på gjennomgangen av sikkerhetsdataene i den nedre dosen og ledet av de forhåndsbestemte dose-opptrappingskriteriene.

Den triste del 1 vil muliggjøre valg av doser og doseringsfrekvenser som kan administreres trygt i påfølgende multiple stigende dose (MAD).

Spesifikke mål og mål primære mål å bestemme sikkerheten og toleransen av oralt administrert enkelt stigende doser (100, 200, 400 og 800 mg) MIB-725 hos friske voksne. Sikkerheten vil bli vurdert ved å evaluere fysisk undersøkelse som inkluderer en ekstern øyeundersøkelse, vitale tegn, bivirkninger og endringer i blodtelling, EKG, urinalyse, koagulasjonstiltak og blodkjemi, inkludert, men ikke begrenset til blodsukker, elektrolytter, kreatinin , leverfunksjonstester (ALT, AST, bilirubin, alkalisk fosfatase), urinsyre og kreatinkinase.

Sekundære mål å studere farmakokinetikken til oralt administrert enkelt stigende doser av MIB-725 hos friske voksne som starter med 100 mg dose og eskalerer dosen i stigende rekkefølge til den maksimale dosen på 800 mg eller en maksimal tolerert dose hvis den er lavere enn 800 mg.

1. Karakteriser tidsforløpet for blod MIB-725 konsentrasjoner og caverage 0-24 timers konsentrasjoner etter en enkelt administrering av hvert dosenivå av MIB-725-100, 200, 400 og 800 mg.
2. Karakteriser andre enkeltdose PK-parametere av MIB-725, slik som den observerte toppblodkonsentrasjonen (Cmax), tid til å nå den observerte toppblodkonsentrasjonen (Tmax), T1/2 den tilsynelatende blodhalveringstiden, tilsynelatende terminal elimineringshastighetskonstant, område under blodkonsentrasjonen kontra tidskurve fra tid null til den siste målbare konsentrasjonen (auclast), område under blodkonsentrasjonen kontra tidskurve fra tid null til 24 timer (AUC24HR), og området under blodkonsentrasjonskurven fra tid null til uendelig (AUCINF) som tillatt av eksponeringsdataene.
3. Karakteriser tidsforløpet for blodkonsentrasjoner av metabolitter av MIB-725 og deres caverage 0-24 timers konsentrasjoner etter en enkelt administrering av hvert dosenivå av MIB-725-100, 200, 400 og 800 mg. Karakteriser andre enkeltdose PK-parametere av metabolitter av MIB-725, slik som den observerte toppblodkonsentrasjonen (Cmax), tid til å nå den observerte toppblodkonsentrasjonen (Tmax), T1/2 den tilsynelatende blodhalveringstiden, tilsynelatende terminal elimineringshastighet konstant, område under blodkonsentrasjonen kontra tidskurve fra tid null til den siste målbare konsentrasjonen (auclast), område under blodkonsentrasjonen kontra tid Kurve fra tid null til 24 timer (AUC24HR), og området under blodkonsentrasjonskurven fra tid null til uendelig (AUCINF) som tillatt av eksponeringsdataene.

For å karakterisere den enkelt dose farmakodynamikk av MIB-725 ved å analysere blodkonsentrasjonene av NAD+, og plasmakonsentrasjoner av metabolittene til NAD+ og MIB-725. Konsentrasjonene i urin av N-methly-2-pyridon-5-karboksamid [2-PY], N-metly-4-pyridon-3-karboksamid [4-PY], nikotinamid, 1-metynikotinamid, nikotininsyre og nikotinursyre vil også bli målt.

PK-PD-analyser for å relatere endringene i MIB-725 dose og sirkulerende konsentrasjoner til endringen fra baseline i blod NAD+ AUC0-24H og plasmakonsentrasjoner av NAD+ -metabolitter.

Utforskende mål

1. For å karakterisere endringer i blodsukker og insulinnivå og insulinresistens ved bruk av HOMA-IR 2 og 4 timer etter en enkelt dose av hver av de fire dosenivåene av MIB-725 i forhold til baseline.
2. For å karakterisere endringer i plasmalipider 24 timer etter en enkelt dose av hver av de fire dosenivåene av MIB-725 i forhold til baseline.

Overordnet studiedesign Dette er en fase 1 -studie som består av 2 deler på et enkelt senter (Brigham og Women's Hospital, Boston, MA). Denne protokollen er kun for del 1. Del 1 vil være en enkelt dosestudie hos friske frivillige

Generell beskrivelse av studiedesign Enkeltdose hos friske frivillige Dette er et enkelt senter, åpen etikett-stigende dosestudie for å evaluere sikkerheten, toleransen, PK og PD av MIB-725 i samfunnsbolig, sunne voksne. Opptil 4 påfølgende årskull med 8 fag hver vil bli registrert i denne studien.

Fagene vil bli vist for samsvar med inkludering og eksklusjonskriterier, og de som oppfyller valgbarhetskriterier vil bli tilbudt deltakelse i studien. Sentinel -dosering vil bli brukt for de to første dosenivåene (100 mg og 200 mg). Åtte forsøkspersoner vil bli registrert i hver årskull for å motta en enkelt dose MIB-725.

MIB-725 vil bli administrert til påfølgende årskull ved eskalerende dosenivåer (100, 200, 400 og 800 mg) under fasteforhold. Fagene vil bli fulgt i 28 dager etter dosering i henhold til vedlegg A: hendelsesplan. Vi vil bruke Sentinel -dosering for de to første dosenivåene i. Bare en deltaker vil bli dosert først med det aktive stoffet, og hvis ingen alvorlig eller alvorlig bivirkning blir observert hos denne første deltakeren, vil de ekstra deltakerne i den dosekohorten bli dosert på samme dosenivå. Sentinel -dosering vil bli brukt i dosekohortene på 100 og 200 mg.

Doseopptrapping vil være sekvensiell og vil fortsette så lenge ingen forhåndsdefinerte DLT- eller stoppkriterier er oppfylt. Påmelding til neste dosekohort vil ikke starte før en evaluering av alle tilgjengelige sikkerhetsdata om alle forsøkspersoner gjennom dag 7 i studien støtter opptrapping til neste årskull.

Kvalifiserte fag vil komme til den kliniske forskningsenheten på dag 1 i omtrent 9 timer for administrering av studiemedisiner og hyppig prøvetaking og observasjon i 8 timer. Etter baseline-vurderinger vil en enkelt dose MIB-725 bli administrert oralt i det kliniske forskningssenteret. Personer vil bli utskrevet etter Time 8 -trekningen og vil komme tilbake for polikliniske besøk i timevis 24 og 48, og på dagene 5, 7, 14 og 28 etter studiet medikamentadministrasjon for evalueringer i henhold til tidsplanen for hendelsesbord.

PK-vurderinger vil bli utført før dose og ved 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 120 og 168 timer og på dag 28 etter administrering av undersøkelsesprodukt.

PD-vurderinger vil bli utført før dose og på bestemte tidspunkter etter administrering av studiemedisin.

Alle forsøkspersoner vil bli fulgt i totalt 28 dager etter undersøkelsesproduktadministrasjon.

Estimert studievidelse Studiens varighet for hvert individ forventes å være opptil 6 uker, noe som inkluderer screeningsbesøksperioden opp til 2 uker og 28-dagers prøvetakingsperiode etter undersøkelsesproduktadministrasjon. Progresjonen til et høyere dosenivå krever gjennomgang av sikkerhetsdataene fra hele kohorten opptil 7 dager etter dosen av sikkerhetsgjennomgangskomiteen. De 4 dosenivåene vil bli studert sekvensielt. Dermed kan rettsaken ta opptil 6 måneder å fullføre.