Fase 1A enkele oplopende dosisonderzoek van MIB-725 bij gezonde volwassenen

Nicotinamide-adeninedinucleotide (NAD), een kritisch belangrijke cofactor voor het functioneren van alle levende cellen, is vereist voor de enzymatische processen die energie in de cel genereren, door ATP-productie tijdens glycolyse, de Krebs-cyclus en oxidatieve fosforylering (1-3) . NAD+ dient ook als een co-factor voor enzymen, zoals de sirtuin- en PARP-families van enzymen, die eiwitten wijzigen die genexpressie reguleren en betrokken zijn bij DNA-herstel, ontsteking en aangeboren immuunrespons. Verminderde niveaus van NAD+ worden geassocieerd met leeftijdsgebonden ziekten, waaronder metabole aandoeningen, kanker en neurodegeneratieve ziekten. Daarom is er een enorme interesse in het ontwikkelen van therapeutische strategieën om cellulaire NAD+ -niveaus te verhogen met als doel het voorkomen en behandelen van leeftijdsgerelateerde aandoeningen en ziekten waarin NAD+ is uitgeput.

MIB-725 is een gemodificeerde voorloper in de NAD+ biosynthetische route. Na zijn orale toediening ondergaat MIB-725 biotransformatie om NAD+te produceren. Metro International Biotech ontwikkelt deze verbinding voor de preventie en behandeling van leeftijdsgerelateerde ziekten met specifieke initiële focus op de preventie van acuut nierletsel (AKI) bij risicovolle volwassenen die een bypass-operatie van de kransslagader ondergaan. Tegen dit doel op lange termijn zal de voorgestelde fase 1-studie de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamica van enkele en meerdere oplopende doses van MIB-725 bepalen.

Dit is fase 1 -studie van een tweedelige studie die een afzonderlijke inzending zal hebben. Het eerste deel is een trieste studie waarin 100, 200, 400 of 800 mg MIB-725 zal worden toegediend als een enkele orale dosis in oplopende volgorde, beginnend met de laagste (100 mg) dosis. De selectie van deze doses werd geïnformeerd door de toxicologie- en farmacologiestudies bij ratten en beaglehonden. Vier groepen deelnemers worden bestudeerd. De eerste groep van 8 deelnemers ontvangt een enkele dosis van 100 mg MIB-725 oraal. Als er bij deze dosis geen dosisbeperkte toxiciteit wordt waargenomen, ontvangt het tweede cohort (n = 8) een enkele dosis van 200 mg MIB-725; Het derde cohort (n = 8) ontvangt een enkele dosis van 400 mg MIB-725; en het vierde cohort (n = 8) ontvangt een enkele dosis van 800 mg MIB-725. De dosis-escalatie naar het volgende niveau zal worden gebaseerd op de beoordeling van de veiligheidsgegevens bij de lagere dosis en geleid door de vooraf gespecificeerde dosis escalatiecriteria.

Het trieste deel 1 maakt de selectie van het bereik van doses en doseringsfrequenties mogelijk die veilig kunnen worden toegediend in daaropvolgende meervoudige oplopende dosis (MAD).

Specifieke doelen en doelstellingen primaire doelstellingen om de veiligheid en verdraagbaarheid van oraal toegediend enkele oplopende doses (100, 200, 400 en 800 mg) MIB-725 bij gezonde volwassenen te bepalen. The safety will be assessed by evaluating physical examination that includes an external eye examination, vital signs, adverse events, and changes in blood counts, EKG, urinalysis, coagulation measures, and blood chemistries, including but not limited to blood glucose, electrolytes, creatinine , Leverfunctietests (ALT, AST, bilirubine, alkalische fosfatase), urinezuur en creatinekinase.

Secundaire doelstellingen om de farmacokinetiek te bestuderen van oraal toegediende enkele oplopende doses MIB-725 bij gezonde volwassenen beginnend met de dosis van 100 mg en de dosis escaleren in oplopende volgorde tot de maximale dosis van 800 mg of een maximale getolereerde dosis als die lager is dan 800 Mg.

1. Karakteriseer het tijdsverloop van de MIB-725-concentraties van bloed en de caverage 0-24 uur concentraties na enkele toediening van elk dosisniveau van MIB-725-100, 200, 400 en 800 mg.
2. Karakteriseer andere enkele dosis PK-parameters van MIB-725, zoals de waargenomen piekbloedconcentratie (cmax), tijd om de waargenomen piekbloedconcentratie (TMAX) te bereiken, T1/2 De schijnbare bloedhalfwaardetijd, schijnbare terminale eliminatiesnelheid constant, Gebied onder de bloedconcentratie versus tijdcurve van tijd nul tot de laatste meetbare concentratie (AUCLAST), gebied onder de bloedconcentratie versus tijdcurve van tijd nul tot 24 uur (AUC24HR), en het gebied onder de bloedconcentratiecurve van tijd nul tot oneindig (AUCINF) zoals toegestaan ​​door de belichtingsgegevens.
3. Karakteriseer het tijdsverloop van bloedconcentraties van metabolieten van MIB-725 en hun caverage 0-24 uur concentraties na enkele toediening van elk dosisniveau van MIB-725-100, 200, 400 en 800 mg. Karakteriseer andere enkele dosis PK-parameters van metabolieten van MIB-725, zoals de waargenomen piekbloedconcentratie (cmax), tijd om de waargenomen piekbloedconcentratie (tmax), T1/2 te bereiken, het schijnbare bloedhalfwaardetijd, schijnbare terminale eliminatiesnelheid constant, gebied onder de bloedconcentratie versus tijdcurve van tijd nul tot de laatste meetbare concentratie (AUCLAST), gebied onder de bloedconcentratie versus tijdcurve van tijd Nul tot 24 uur (AUC24HR), en het gebied onder de bloedconcentratiecurve van tijd nul tot oneindig (AUCINF) zoals toegestaan ​​door de belichtingsgegevens.

Om de enkele dosis farmacodynamica van MIB-725 te karakteriseren door de bloedconcentraties van NAD+ en plasmaconcentraties van de metabolieten van NAD+ en MIB-725 te analyseren. De concentraties in urine van N-methly-2-pyridon-5-carboxamide [2-py], N-methly-4-pyridon-3-carboxamide [4-Py], nicotinamide, 1-methynicotinamide, nicotinezuur en nicotinuriczuur zal ook worden gemeten.

PK-PD-analyses om de veranderingen in MIB-725-dosis en circulerende concentraties te relateren aan de verandering van de basislijn in bloed-NAD+ AUC0-24H en plasmaconcentraties van NAD+ -metabolieten.

Verkennende doelstellingen

1. Om veranderingen in bloedglucose- en insulinespiegels en insulineresistentie te karakteriseren met behulp van HOMA-IR 2 en 4 uur na een enkele dosis van elk van de vier dosis MIB-725 ten opzichte van de basislijn.
2. Om veranderingen in plasma-lipiden te karakteriseren na 24 uur na een enkele dosis van elk van de vier dosis niveaus van MIB-725 ten opzichte van de basislijn.

Algehele onderzoeksopzet Dit is een fase 1 -onderzoek bestaande uit 2 delen in een enkel centrum (Brigham and Women's Hospital, Boston, MA). Dit protocol is alleen voor deel 1. Deel 1 zal een enkele dosisonderzoek zijn bij gezonde vrijwilligers

Algemene beschrijving van onderzoeksontwerp enkele dosis bij gezonde vrijwilligers Dit is een enkel centrum, open label enkele oplopende dosisstudie om de veiligheid, verdraagbaarheid, PK en PD van MIB-725 te evalueren in gemeenschapswoning, gezonde volwassenen. Maximaal 4 opeenvolgende cohorten van 8 onderwerpen zullen elk worden ingeschreven voor deze proef.

Onderwerpen zullen worden gescreend op conformiteit met inclusie- en uitsluitingscriteria en degenen die voldoen aan de geschiktheidscriteria zullen worden aangeboden aan deelname aan het onderzoek. Sentinel -dosering zal worden gebruikt voor de eerste twee dosisniveaus (100 mg en 200 mg). Acht proefpersonen worden in elk cohort ingeschreven om een ​​enkele dosis MIB-725 te ontvangen.

MIB-725 zal worden toegediend aan opeenvolgende cohorten op escalerende dosisniveaus (100, 200, 400 en 800 mg) onder vasten. Onderwerpen worden na 28 dagen gevolgd na dosering volgens de bijlage A: Schema van evenementen. We zullen Sentinel -dosering gebruiken voor de eerste twee dosisniveaus in. Slechts één deelnemer zal eerst worden gedoseerd met het actieve medicijn, en als bij deze eerste deelnemer geen ernstige of ernstige bijwerkingen wordt waargenomen, worden de extra deelnemers in dat dosiscohort op hetzelfde dosisniveau gedoseerd. Sentinel -dosering wordt gebruikt in de dosis van 100 en 200 mg.

Dosis escalatie zal opeenvolgend zijn en zal doorgaan zolang aan geen vooraf gedefinieerde DLT- of stopcriteria wordt voldaan. De inschrijving bij het volgende dosis cohort begint niet tot een evaluatie van alle beschikbare veiligheidsgegevens over alle proefpersonen tot en met dag 7 van de studie ondersteunt escalatie naar het volgende cohort.

In aanmerking komende proefpersonen komen ongeveer 9 uur naar de klinische onderzoekseenheid op dag 1 voor toediening van de studiemedicatie en frequente bemonstering en observatie gedurende 8 uur. Na basisbeoordelingen zal een enkele dosis MIB-725 oraal worden toegediend in het Clinical Research Center. De proefpersonen worden na de uur 8 bloedafname ontslagen en keren terug voor poliklinische bezoeken op uren 24 en 48, en op dagen 5, 7, 14 en 28 na studie -toediening van het medicijn voor evaluaties volgens het schema van de gebeurtenissentabel.

PK-beoordelingen worden uitgevoerd voor de dosis en op 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 120 en 168 uur en op dag 28 na toediening van het onderzoeksproduct.

PD-beoordelingen zullen worden uitgevoerd pre-dosis en op specifieke tijdstippen na toediening van het studiemedicijn.

Alle proefpersonen worden gevolgd voor een totaal van 28 dagen na het onderzoek van het onderzoeksproduct.

Geschatte onderzoeksduur De onderzoeksduur voor elk onderwerp zal naar verwachting maximaal 6 weken bedragen, waaronder de screeningbezoekperiode tot 2 weken en de 28-daagse bemonsteringsperiode na onderzoeksproductadministratie. De progressie naar een hoger dosisniveau vereist een beoordeling van de veiligheidsgegevens van het gehele cohort tot 7 dagen na de dosis door de Safety Review Committee. De 4 dosisniveaus zullen opeenvolgend worden bestudeerd. Het proces kan dus tot 6 maanden duren om te voltooien.