Fase 1A Studio ascendente ascendente di MIB-725 negli adulti sani

La nicotinamide adenina dinucleotide (NAD), un cofattore di fondamentale importanza per il funzionamento di tutte le cellule viventi, è necessaria per i processi enzimatici che generano energia all'interno della cellula, attraverso la produzione di ATP durante la glicolisi, il ciclo di Krebs e la fosforilazione ossidativa (1-3) . NAD+ funge anche da co-fattore per enzimi, come le famiglie di enzimi Sirtuin e PARP, che modificano le proteine ​​che regolano l'espressione genica e sono coinvolte nella riparazione del DNA, infiammazione e risposta immunitaria innata. I livelli ridotti di NAD+ sono associati a malattie legate all'età, inclusi disturbi metabolici, cancro e malattie neurodegenerative. Pertanto, vi è un enorme interesse nello sviluppo di strategie terapeutiche per aumentare i livelli di NAD+ cellulare con l'obiettivo di prevenire e curare le condizioni e le malattie legate all'età in cui NAD+ è esaurito.

MIB-725 è un precursore modificato nella via biosintetica NAD+. Dopo la sua somministrazione orale, MIB-725 subisce biotrasformazione per produrre NAD+. Metro International Biotech sta sviluppando questo composto per la prevenzione e il trattamento delle malattie legate all'età con particolare attenzione iniziale sulla prevenzione della lesione renale acuta (AKI) negli adulti a rischio che sono sottoposti a chirurgia di bypass dell'arteria coronarica. Verso questo obiettivo a lungo termine, la prova di fase 1 proposta determinerà la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica delle dosi ascendenti singoli e multiple di MIB-725.

Questo è lo studio di fase 1 di uno studio in due parti che avrà una sottomissione separata. La prima parte è uno studio triste in cui verranno somministrati 100, 200, 400 o 800 mg di MIB-725 come una singola dose orale in ordine crescente a partire dalla dose più bassa (100 mg). La selezione di queste dosi è stata informata dagli studi tossicologici e farmacologici nei ratti e nei cani da beagle. Saranno studiati quattro gruppi di partecipanti. Il primo gruppo di 8 partecipanti riceverà una singola dose di 100 mg di MIB-725 per via orale. Se non viene osservata alcuna dose limitante la tossicità a questa dose, la seconda coorte (n = 8) riceverà una singola dose di 200 mg MIB-725; La terza coorte (n = 8) riceverà una singola dose di 400 mg MIB-725; e la quarta coorte (n = 8) riceverà una singola dose di 800 mg MIB-725. L'escalation della dose al livello successivo si baserà sulla revisione dei dati di sicurezza alla dose inferiore e guidata dai criteri di escalation della dose pre-specificata.

La parte SAD 1 consentirà la selezione della gamma di dosi e frequenze di dosaggio che possono essere somministrate in modo sicuro nelle successive dose ascendente (MAD).

Obiettivi specifici e obiettivi obiettivi primari per determinare la sicurezza e la tollerabilità delle singole dosi ascendenti somministrate per via orale (100, 200, 400 e 800 mg) di MIB-725 negli adulti sani. La sicurezza sarà valutata valutando un esame fisico che include un esame oculare esterno, segni vitali, eventi avversi e cambiamenti nel numero emocoloso, EKG, analisi delle urine, misure di coagulazione e chimiche del sangue, inclusi ma non limitati alla glicemia, agli elettroliti, alla creatinina , Test della funzione epatica (ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcalina), acido urico e creatina chinasi.

Obiettivi secondari per studiare la farmacocinetica di singole dosi ascendenti somministrate per via orale di MIB-725 in adulti sani che iniziano con la dose di 100 mg e aumentando la dose in ordine crescente alla dose massima di 800 mg o una dose massima tollerata se è inferiore a 800 mg.

1. Caratterizzare il decorso temporale delle concentrazioni di MIB-725 nel sangue e le concentrazioni di caveraggio 0-24 H dopo una singola somministrazione di ciascun livello di dose di MIB-725-100, 200, 400 e 800 mg.
2. Caratterizzare altri parametri PK a dose singola di MIB-725, come la concentrazione di picco del sangue osservata (CMAX), tempo per raggiungere la concentrazione di picco del sangue osservato (TMAX), T1/2 l'emivita del sangue apparente, costante di tasso di eliminazione terminale apparente, area sotto la concentrazione ematica rispetto alla curva temporale dal tempo zero all'ultima concentrazione misurabile (auclasto), area sotto la concentrazione ematica rispetto alla curva temporale dal tempo zero a 24 ore (AUC24HR) e l'area sotto la curva di concentrazione ematica dal tempo zero all'infinito (Aucinf) come consentito dai dati di esposizione.
3. Caratterizzare il decorso temporale delle concentrazioni ematiche dei metaboliti di MIB-725 e le loro concentrazioni di caveratura 0-24 H dopo una singola somministrazione di ciascun livello di dose di MIB-725-100, 200, 400 e 800 mg. Caratterizzare altri parametri PK a dose singola dei metaboliti di MIB-725, come la concentrazione di picco del sangue osservata (CMAX), tempo per raggiungere la concentrazione di picco del sangue osservata (TMAX), T1/2 L'emivita del sangue apparente, tasso di eliminazione terminale apparente costante, area sotto la concentrazione ematica rispetto alla curva temporale dal tempo zero all'ultima concentrazione misurabile (auclasto), area sotto la concentrazione ematica rispetto alla curva del tempo Dal tempo zero a 24 ore (AUC24HR) e l'area sotto la curva di concentrazione ematica dal tempo zero all'infinito (Aucinf) come consentito dai dati di esposizione.

Per caratterizzare la farmacodinamica a dose singola di MIB-725 analizzando le concentrazioni ematiche delle concentrazioni plasmatiche dei metaboliti di NAD+ e MIB-725. Le concentrazioni nelle urine di N-methly-2-piridone-5-carbossammide [2-py], N-methly-4-piridone-3-carbossammide [4-py], nicotinamide, 1-metynicotinamide, acido nicotinico e acido nicotinico e acido nicotinico sarà anche misurato.

Analisi PK-PD per mettere in relazione i cambiamenti nella dose MIB-725 e le concentrazioni circolanti con le variazioni dal basale nelle concentrazioni di NAD+ AUC0-24H e plasmatica e concentrazioni plasmatiche di NAD+ -Metaboliti.

Obiettivi esplorativi

1. Per caratterizzare i cambiamenti nei livelli di glucosio e insulina e resistenza all'insulina usando HOMA-IR a 2 e 4 ore dopo una singola dose di ciascuno dei quattro livelli di dose di MIB-725 rispetto al basale.
2. Per caratterizzare i cambiamenti nei lipidi plasmatici a 24 ore dopo una singola dose di ciascuno dei quattro livelli di dose di MIB-725 rispetto al basale.

Progettazione complessiva dello studio Questo è uno studio di fase 1 composto da 2 parti in un singolo centro (Brigham and Women's Hospital, Boston, MA). Questo protocollo è solo per la parte 1. La parte 1 sarà uno studio a dose singola in volontari sani

Descrizione generale della progettazione dello studio Dose singola in volontari sani Si tratta di un singolo studio ascendente ascendente a marchio aperto per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la PK e il PD di MIB-725 in abitazioni comunitarie, adulti sani. Fino a 4 coorti successive di 8 soggetti ciascuna saranno iscritte in questo processo.

I soggetti saranno sottoposti a screening per la conformità ai criteri di inclusione ed esclusione e coloro che soddisfano i criteri di ammissibilità verranno offerti alla partecipazione allo studio. Il dosaggio di sentinella verrà utilizzato per i primi due livelli di dose (100 mg e 200 mg). Otto soggetti saranno iscritti in ciascuna coorte per ricevere una singola dose di MIB-725.

MIB-725 verrà somministrato a coorti successive a livelli di dose crescente (100, 200, 400 e 800 mg) in condizioni di digiuno. I soggetti saranno seguiti per 28 giorni dopo il dosaggio secondo l'appendice A: programma degli eventi. Useremo il dosaggio di Sentinel per i primi due livelli di dose. In questo primo partecipante verrà osservato un solo partecipante con il farmaco attivo e se non si osserva un evento avverso grave o grave, i partecipanti aggiuntivi a quella coorte di dose verranno dosati allo stesso livello di dose. Il dosaggio di sentinella verrà utilizzato nelle coorti di dose da 100 e 200 mg.

L'escalation della dose sarà sequenziale e procederà fintanto che non vengono soddisfatti i criteri DLT o di arresto predefiniti. L'iscrizione alla prossima coorte di dose non inizierà fino a quando una valutazione di tutti i dati di sicurezza disponibili su tutti i soggetti fino al giorno 7 dello studio supporta l'escalation alla coorte successiva.

I soggetti idonei arriveranno all'unità di ricerca clinica il giorno 1 per circa 9 ore per la somministrazione del farmaco dello studio e il campionamento frequente e l'osservazione per 8 ore. Dopo le valutazioni di base, una singola dose di MIB-725 sarà somministrata per via orale nel Centro di ricerca clinica. I soggetti verranno dimessi dopo il prelievo del sangue dell'ora 8 e torneranno per visite ambulatoriali alle ore 24 e 48 e nei giorni 5, 7, 14 e 28 dopo la somministrazione di farmaci per lo studio per le valutazioni in base al programma della tabella degli eventi.

Le valutazioni PK verranno eseguite pre-dose e a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 120 e 168 ore e il giorno 28 dopo la somministrazione del prodotto investigativo.

Le valutazioni PD verranno eseguite pre-dose e in punti temporali specifici dopo la somministrazione di farmaci di studio.

Tutti i soggetti saranno seguiti per un totale di 28 giorni dopo l'amministrazione del prodotto investigativo.

Si prevede che la durata dello studio stimata La durata dello studio per ciascun soggetto sia fino a 6 settimane, che include il periodo di visita di screening fino a 2 settimane e il periodo di campionamento di 28 giorni dopo la somministrazione di prodotti investigativi. La progressione a un livello di dose più elevato richiede una revisione dei dati di sicurezza dell'intera coorte fino a 7 giorni dopo la dose da parte del comitato di revisione della sicurezza. I 4 livelli di dose saranno studiati in sequenza. Pertanto, il processo può richiedere fino a 6 mesi per essere completato.