Vaiheen 1a MIB-725: n yhden nouseva annostutkimus terveillä aikuisilla

Nikotiiniamidia adeniinin dinukleotidi (NAD), kriittisen tärkeä kofaktori kaikkien elävien solujen toiminnalle, tarvitaan entsymaattisiin prosesseihin, jotka tuottavat energiaa solussa, ATP-tuotannon kautta glykolyysin, Krebs-syklin ja oksidatiivisen fosforylaation aikana (1-3) aikana (1-3). . NAD+ toimii myös entsyymien, kuten entsyymien Sirtuin- ja PARP-perheiden, samanaikaisesti tekijänä, jotka modifioivat geeniekspressiota sääteleviä proteiineja ja osallistuvat DNA: n korjaamiseen, tulehdukseen ja luontaiseen immuunivasteeseen. Vähentyneet NAD+ -tasot liittyvät ikään liittyviin sairauksiin, mukaan lukien metaboliset häiriöt, syöpä ja neurodegeneratiiviset sairaudet. Siksi terapeuttisten strategioiden kehittämiseen on valtava kiinnostus solujen NAD+ -tasojen nostamiseksi tavoitteena estää ja hoitaa ikään liittyviä olosuhteita ja sairauksia, joissa NAD+ on ehtynyt.

MIB-725 on modifioitu edeltäjä NAD+: n biosynteettisellä reitillä. Suullisen antamisensa jälkeen MIB-725 käy läpi biotransformaation NAD+: n tuottamiseksi. Metro International Biotech kehittää tätä yhdistettä ikään liittyvien sairauksien ehkäisemiseksi ja hoitoon keskittyen erityisesti akuutin munuaisvaurion (AKI) estämiseen riskialttiilla aikuisilla, joille tehdään sepelvaltimoiden ohitusleikkaus. Tätä pitkän aikavälin tavoitetta kohti ehdotettu vaihe 1 -koe määrittää MIB-725: n yksittäisten ja monien nousevien annoksien turvallisuuden, siedettävyyden, farmakokinetiikan ja farmakodynamiikan turvallisuuden, siedettävyyden, farmakodynamiikan.

Tämä on vaiheen 1 tutkimus kahden osan tutkimuksesta, jolla on erillinen lähetys. Ensimmäinen osa on surullinen tutkimus, jossa 100, 200, 400 tai 800 mg MIB-725: tä annetaan yhtenä oraalisena annoksena nousevassa järjestyksessä alkaen pienimmällä (100 mg) annoksella. Näiden annosten valinnalle ilmoitettiin rottien ja beagle -koirien toksikologia- ja farmakologiatutkimuksilla. Osallistujia tutkitaan neljää osallistujaryhmää. Ensimmäinen 8 osallistujan ryhmä saa yhden annoksen 100 mg MIB-725: tä suun kautta. Jos tällä annoksella ei havaita annosta rajoittavaa toksisuutta, toinen kohortti (n = 8) saa yhden annoksen 200 mg MIB-725; Kolmas kohortti (n = 8) saa yhden annoksen 400 mg MIB-725; ja neljäs kohortti (n = 8) saa yhden annoksen 800 mg MIB-725. Annosten lisääntyminen seuraavalle tasolle perustuu alemmalla annoksella olevien turvallisuustietojen tarkistamiseen ja ohjaavat ennalta määritellyt annoksen lisääntymiskriteerit.

Surullinen osa 1 mahdollistaa annos- ja annostaajuuksien valinnan, joita voidaan antaa turvallisesti seuraavana monen nousevan annoksen (MAD).

Erityiset tavoitteet ja tavoitteet Ensisijaiset tavoitteet suun kautta annettavien yksittäisten nousevien annosten (100, 200, 400 ja 800 mg) turvallisuuden ja siedettävyyden määrittämiseksi terveillä aikuisilla. Turvallisuus arvioidaan arvioimalla fyysistä tutkimusta, joka sisältää ulkoisen silmätutkimuksen, elintärkeät merkit, haittavaikutukset ja veren määrän, EKG: n, virtsa -analyysin, hyytymistoimenpiteiden ja verikemiat, mukaan lukien, mutta rajoittumatta verensokerin, elektrolyyttien, kreatiniinin,, kreatiniinin, mukaan lukien, mutta rajoittumatta, veren kemiat, kreatiniini, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta. , Maksan toimintakokeet (Alt, AST, bilirubiini, alkalinen fosfataasi), virtsahappo ja kreatiinikinaasi.

Toissijaiset tavoitteet tutkia oraalisesti annettujen yksittäisten MIB-725: n yksittäisten nousevien annosten farmakokinetiikkaa terveillä aikuisilla, jotka alkavat 100 mg: n annoksella ja nostamalla annoksen nousevassa järjestyksessä enimmäisannoksi 800 mg tai maksimaalinen sietävä annos, jos se on pienempi kuin 800 mg.

1. Karakterisoi veren MIB-725-pitoisuuksien ja lupaus 0–24 tunnin pitoisuudet kunkin annostason MIB-725-100, 200, 400 ja 800 mg: n jokaisen annostason yhden annoksen jälkeen.
2. Karakterisoi MIB-725: n muille yhden annoksen PK-parametreille, kuten havaittu veripitoisuus (CMAX), aika saavuttaa havaittu veripitoisuus piikkipitoisuus (TMAX), T1/2 Ilmeisen veren puoliintumisajan, näennäisen terminaalin eliminaationopeuden vakiona, Alue veren pitoisuuden alla verrattuna aikakäyrään nollasta viimeiseen mitattavaan pitoisuuteen (auclasti), veripitoisuuden alapuolella verrattuna aikakäyrään ajankohdasta nollasta 24: een Tunnit (AUC24HR) ja veripitoisuuskäyrän alla oleva alue nollasta äärettömyyteen (AUCINF), kuten valotustiedot sallivat.
3. Karakterisoi MIB-725: n metaboliittien veripitoisuuksien ajanjakso ja niiden lupaus 0–24 tunnin pitoisuudet sen jälkeen, kun jokaisen annostason MIB-725-100, 200, 400 ja 800 mg. Karakterisoi MIB-725: n metaboliittien muille yhden annoksen PK-parametrit, kuten havaittu veripitoisuus (CMAX), aika saavuttaa havaitun veripitoisuuden piikin pitoisuus (TMAX), T1/2, näennäinen veren puoliintumisaika, näennäinen terminaalinen eliminaatioaste vakio, alue veren pitoisuuden alla verrattuna aikakäyrään nollasta viimeiseen mitattavaan pitoisuuteen (auclasti), alue veripitoisuuden alla verrattuna aikakäyrään Aika nolla 24 tuntiin (AUC24HR) ja veripitoisuuskäyrän alla oleva alue nollasta äärettömyyteen (AUCINF), kuten valotustiedot sallivat.

MIB-725: n yhden annoksen farmakodynamiikan karakterisoimiseksi NAD+: n ja MIB-725: n metaboliittien ja MIB-725 metaboliittien plasmapitoisuuksien ja plasmapitoisuuksien analysoimalla. N-MeThly-2-pyridoni-5-karboksamidin [2-PY], N-Methly-4-pyridoni-3-karboksamidi [4-PY], nikotiiniamidi, 1-meethynikotinamidi, nikotiinihappo ja nikotiinihapon pitoisuudet virtsassa [2-PY] Mitataan myös.

PK-PD-analyysit MIB-725-annoksen ja kiertävien pitoisuuksien muutoksien yhdistämiseksi muutokseen NAD+ -metaboliittien veren NAD+ AUC0-24H- ja plasmapitoisuuksien lähtötasosta.

Tutkittavat tavoitteet

1. Verensokerin ja insuliinitasojen ja insuliiniresistenssin muutosten karakterisoimiseksi HOMA-IR: llä 2 ja 4 tunnissa yhden annoksen jälkeen jokaisesta neljästä MIB-725-annoksesta verrattuna lähtötasoon.
2. Plasmalipidien muutosten karakterisoimiseksi 24 tunnissa yhden annoksen jälkeen jokaisesta MIB-725: n neljästä annoksesta verrattuna lähtötasoon.

Kokonaistutkimussuunnittelu Tämä on vaiheen 1 tutkimus, joka koostuu kahdesta osasta yhdessä keskuksessa (Brigham ja naisten sairaala, Boston, MA). Tämä protokolla on tarkoitettu vain osalle 1. Osa 1 on yhden annostutkimus terveillä vapaaehtoisilla

Yleinen kuvaus tutkimuksen suunnittelusta yhden annoksen terveellisissä vapaaehtoisissa. Tämä on yksi keskusta, avoin etiketti yhden nouseva annostutkimus MIB-725: n turvallisuuden, siedettävyyden, PK: n ja PD: n arvioimiseksi yhteisön asunnossa, terveissä aikuisissa. Enintään 4 peräkkäistä 8 koehenkilön ryhmää ilmoittautuu tähän tutkimukseen.

Koehenkilöt seulotaan osallistamis- ja poissulkemiskriteerien noudattamiseksi, ja niille, jotka täyttävät kelpoisuuskriteerit, tarjotaan tutkimukseen osallistuminen. Sentinel -annosta käytetään kahdessa ensimmäisessä annostasossa (100 mg ja 200 mg). Jokaiseen kohorttiin kirjataan kahdeksan henkilöä saadakseen yhden annoksen MIB-725: tä.

MIB-725 annetaan peräkkäisille kohorteille korottamisannoksella (100, 200, 400 ja 800 mg) paasto-olosuhteissa. Koehenkilöitä seurataan 28 päivän ajan annostelun jälkeen liitteen A mukaisesti: tapahtuma -aikataulu. Käytämme sentinel -annostusta kahdelle ensimmäiselle annokselle. Vain yksi osallistuja annetaan ensin aktiivisen lääkkeen kanssa, ja jos tässä ensimmäisessä osallistujassa ei havaita vakavia tai vakavia haittavaikutuksia, annoskohortin ylimääräiset osallistujat annostetaan sitten samalla annoksella. Sentinel -annosta käytetään 100 ja 200 mg: n annoskohorteissa.

Annoksen lisääntyminen on peräkkäistä ja etenee niin kauan kuin ennalta määriteltyjä DLT: tä tai pysäytyskriteerejä ei täytetä. Seuraavan annoskohortin ilmoittautuminen ei alkaisi, ennen kuin kaikkien käytettävissä olevien turvallisuustietojen arviointi kaikista tutkimuksen päivän 7. päivän aikana tukee seuraavan kohortin lisääntymistä.

Tukikelpoiset koehenkilöt tulevat kliiniseen tutkimusyksikköön päivänä 1 noin 9 tunnin ajan tutkimuslääkkeiden antamiseksi ja usein näytteenotto- ja tarkkailulle 8 tunnin ajan. Perusarviointien jälkeen yksi annos MIB-725: tä annetaan suun kautta kliinisessä tutkimuskeskuksessa. Koehenkilöt vapautetaan tunnin 8 verenottojen jälkeen ja palaavat avohoidon vierailuihin tunteina 24 ja 48 ja päivinä 5, 7, 14 ja 28 tutkimuksen jälkeen lääkkeen antamista arviointia varten tapahtumataulukon aikataulun mukaisesti.

PK-arvioinnit suoritetaan ennakkosetoksena ja 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 120 ja 168 tuntia ja päivänä 28 tutkintatuotteen antamisen jälkeen.

PD-arvioinnit suoritetaan ennakkosetosten ja tietyissä ajankohtina tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.

Kaikkia koehenkilöitä seurataan yhteensä 28 päivää tutkittavaksi tuotteiden antamisen jälkeen.

Arvioidun tutkimuksen kesto Tutkimuksen keston jokaiselle koehenkilölle odotetaan olevan jopa 6 viikkoa, mikä sisältää seulontavierailun ajan, joka on enintään 2 viikkoa ja 28 päivän näytteenottokausi tutkittavaan tuotteiden antamiseen. Suuremman annoksen eteneminen edellyttää, että koko ryhmän turvallisuustietojen tarkistaminen on turvallisuuden arviointikomitean annoksen jälkeen. 4 annostasoa tutkitaan peräkkäin. Siksi oikeudenkäynnin suorittaminen voi kestää jopa 6 kuukautta.