Phase 1A Single Ascending Dosis Studie von MIB-725 bei gesunden Erwachsenen

Nikotinamid Adenin Dinukleotid (NAD), ein kritisch wichtiger Cofaktor für die Funktion aller lebenden Zellen, ist für die enzymatischen Prozesse erforderlich, die Energie innerhalb der Zelle erzeugen, durch ATP-Produktion während der Glykolyse, des Krebszyklus und der oxidativen Phosphorylierung (1-3) . NAD+ dient auch als Co-Faktor für Enzyme wie die Sirtuin- und PARP-Familien von Enzymen, die Proteine ​​regulieren, die die Genexpression regulieren, und sind an DNA-Reparaturen, Entzündungen und angeborenen Immunantwort beteiligt. Reduzierte NAD+ -Spegel sind mit altersbedingten Erkrankungen verbunden, einschließlich Stoffwechselstörungen, Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen. Daher besteht ein enormes Interesse daran, therapeutische Strategien zu entwickeln, um die zellulären NAD+ -Niveaus mit dem Ziel zu erhöhen, altersbedingte Erkrankungen und Krankheiten zu verhindern und zu behandeln, bei denen NAD+ erschöpft ist.

MIB-725 ist ein modifizierter Vorläufer im NAD+ Biosyntheseweg. Nach seiner oralen Verabreichung wird MIB-725 Biotransformation zur Herstellung von NAD+unterzogen. Metro International Biotech entwickelt diese Verbindung zur Vorbeugung und Behandlung von altersbedingten Krankheiten mit spezifischer Fokus auf die Vorbeugung von akuten Nierenverletzungen (AKI) bei gefährdeten Erwachsenen, die eine Bypass-Operation der Koronararterien unterziehen. In Bezug auf dieses langfristige Ziel bestimmt die vorgeschlagene Phase-1-Studie die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einzelner und mehrerer aufsteigender Dosen von MIB-725.

Dies ist eine Phase -1 -Studie einer zweiteiligen Studie, die eine separate Einreichung aufweist. Der erste Teil ist eine traurige Studie, in der 100, 200, 400 oder 800 mg MIB-725 als einzelne orale Dosis in aufsteigender Reihenfolge mit der niedrigsten (100 mg) Dosis (100 mg) verabreicht werden. Die Auswahl dieser Dosen wurde durch die toxikologischen und pharmakologischen Studien an Ratten und Beagle -Hunden beeinflusst. Vier Gruppen von Teilnehmern werden untersucht. Die erste Gruppe von 8 Teilnehmern erhält eine einzige Dosis von 100 mg MIB-725 oral. Wenn bei dieser Dosis keine dosisbegrenzende Toxizität beobachtet wird, erhält die zweite Kohorte (n = 8) eine einzige Dosis von 200 mg MIB-725; Die dritte Kohorte (n = 8) erhält eine einzige Dosis von 400 mg MIB-725; und die vierte Kohorte (n = 8) erhält eine einzige Dosis von 800 mg MIB-725. Die Dosiskalation auf die nächste Ebene basiert auf der Überprüfung der Sicherheitsdaten in der niedrigeren Dosis und leitet durch die vorgegebenen Dosis-Eskalations-Kriterien.

Der traurige Teil 1 ermöglicht die Auswahl des Dosenbereichs und Dosierungsfrequenzen, die in der anschließenden Mehrfachsteigerdosis (MAD) sicher verabreicht werden können.

Spezifische Ziele und Ziele Hauptziele zur Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit von oral verabreichten einzelnen aufsteigenden Dosen (100, 200, 400 und 800 mg) von MIB-725 bei gesunden Erwachsenen. Die Sicherheit wird durch Bewertung der körperlichen Untersuchung bewertet, die eine externe Augenuntersuchung, Vitalzeichen, unerwünschte Ereignisse und Änderungen der Blutzahlen, EKG, Urinanalyse, Gerinnungsmaßnahmen und Blutchemien umfasst, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Blutzucker, Elektrolyte, Kreatinin, Kreatinin , Leberfunktionstests (ALT, AST, Bilirubin, alkalische Phosphatase), Harnsäure und Kreatinkinase.

Sekundäre Ziele zur Untersuchung der Pharmakokinetik von oral verabreichten einzelnen aufsteigenden Dosen von MIB-725 bei gesunden Erwachsenen beginnend mit der 100 mg-Dosi mg.

1. Charakterisieren Sie den zeitlichen Verlauf von Blut-MIB-725-Konzentrationen und die Acroverhut-Konzentrationen von 0 bis 24 h nach einer einzelnen Verabreichung jedes Dosisspiegels MIB-725-100, 200, 400 und 800 mg.
2. Charakterisieren andere Einzeldosis-PK Fläche unter der Blutkonzentration gegenüber der Zeitkurve von Zeit Null bis zur letzten messbaren Konzentration (Auklast), Fläche unter der Blutkonzentration gegenüber der Zeitkurve von Zeit Null bis 24 Stunden (AUC24HR) und die Fläche unter der Blutkonzentrationskurve von Zeit Null bis unendlich (AUCINF), wie durch die Expositionsdaten zulässig.
3. Charakterisieren den zeitlichen Verlauf der Blutkonzentrationen von Metaboliten von MIB-725 und deren Acurhuthut-Konzentrationen von 0 bis 24 h nach einer einzelnen Verabreichung jedes Dosisspiegels MIB-725-100, 200, 400 und 800 mg. Charakterisieren andere Einzeldosis-PK Konstante Fläche unter der Blutkonzentration gegenüber der Zeitkurve von Zeit Null bis zur letzten messbaren Konzentration (Auklast), Fläche unter der Blutkonzentration gegenüber der Zeitkurve von Zeit Null bis 24 Stunden (AUC24HR) und die Fläche unter der Blutkonzentrationskurve von Zeit Null bis unendlich (AUCINF), wie dies durch die Expositionsdaten zulässig ist.

Zur Charakterisierung der einzelnen Dosis-Pharmakodynamik von MIB-725 durch Analyse der Blutkonzentrationen von NAD+ und Plasmakonzentrationen der Metaboliten von NAD+ und MIB-725. Die Konzentrationen im Urin von n-methy-2-pyridon-5-carboxamid [2-py], n-methy-4-pyridon-3-carboxamid [4-py], Nikotinamid, 1-Methynicotinamid, Nikotinsäure und Nikotinursäure wird auch gemessen.

PK-PD-Analysen, um die Veränderungen der MIB-725-Dosis und der zirkulierenden Konzentrationen in die Veränderung von der Ausgangswert in Blut NAD+ AUC0-24H und Plasmakonzentrationen von NAD+ -Metaboliten in Beziehung zu setzen.

Erkundungsziele

1. Um Veränderungen des Blutzucker- und Insulinspiegels und der Insulinresistenz unter Verwendung von HOMA-IR nach 2 und 4 Stunden nach einer einzelnen Dosis jeder der vier Dosis von MIB-725 im Vergleich zur Grundlinie zu charakterisieren.
2. Um Änderungen der Plasma-Lipide 24 Stunden nach einer einzelnen Dosis jeder der vier Dosis von MIB-725 im Vergleich zur Grundlinie zu charakterisieren.

Gesamtstudiendesign Dies ist eine Phase -1 -Studie, die aus 2 Teilen in einem einzigen Zentrum (Brigham and Women's Hospital, Boston, MA) besteht. Dieses Protokoll ist nur für Teil 1. Teil 1 wird eine einzige Dosisstudie an gesunden Freiwilligen sein

Allgemeine Beschreibung des Studiendesigns Einzeldosis bei gesunden Freiwilligen Dies ist ein einzelnes Zentrum, ein offenes Label-Einzelaufstiegsdosisstudie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, PK und PD von MIB-725 in der Gemeinschaftswohnung, gesunden Erwachsenen. Bis zu 4 aufeinanderfolgende Kohorten von jeweils 8 Probanden werden in diesen Versuch eingeschrieben.

Die Probanden werden auf Konformität mit Einschluss- und Ausschlusskriterien untersucht, und diejenigen, die die Zulassungskriterien erfüllen, werden an der Studie teilgenommen. Die Sentinel -Dosierung wird für die ersten beiden Dosis (100 mg und 200 mg) verwendet. In jeder Kohorte werden acht Probanden aufgenommen, um eine einzige Dosis MIB-725 zu erhalten.

MIB-725 wird unter Nüchternbedingungen an aufeinanderfolgende Kohorten mit eskalierenden Dosisspiegeln (100, 200, 400 und 800 mg) verabreicht. Die Probanden werden 28 Tage nach der Dosierung gemäß dem Anhang A: Ereignisplan befolgt. Wir werden die Sentinel -Dosierung für die ersten beiden Dosisniveaus in verwenden. Nur ein Teilnehmer wird zuerst mit dem aktiven Arzneimittel dosiert, und wenn bei diesem ersten Teilnehmer kein schweres oder schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis beobachtet wird, werden die zusätzlichen Teilnehmer an dieser Dosiskohorte auf demselben Dosisniveau dosiert. Die Sentinel -Dosierung wird in den 100- und 200 -mg -Dosiskohorten verwendet.

Die Dosiskalation ist sequentiell und wird fortgesetzt, solange keine vordefinierten DLT- oder Stoppkriterien erfüllt sind. Die Einschreibung in die nächste Dosiskohorte beginnt erst, wenn alle verfügbaren Sicherheitsdaten zu allen Probanden bis zum 7. Tag der Studie die Eskalation zur nächsten Kohorte unterstützen.

Berechtigte Probanden kommen am Tag 1 für ungefähr 9 Stunden in die klinische Forschungseinheit für die Verabreichung des Studienmedikaments sowie die häufige Probenahme und Beobachtung für 8 Stunden. Nach den Basisbewertungen wird eine einzige Dosis von MIB-725 im klinischen Forschungszentrum oral verabreicht. Die Probanden werden nach der Blutstunde der Stunde 8 entlassen und werden nach den Stunden 24 und 48 und an den Tagen 5, 7, 14 und 28 nach dem Studium der Arzneimittelverwaltung für Bewertungen gemäß dem Zeitplan der Ereignisstable zu ambulanten Besuchen zurückkehren.

PK-Bewertungen werden vor der Dosis und bei 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 120 und 168 Stunden und am Tag 28 nach der Verabreichung von Untersuchungsprodukten durchgeführt.

PD-Bewertungen werden vor der Dosis und zu bestimmten Zeitpunkten nach der Verabreichung von Studienmedikamenten durchgeführt.

Alle Probanden werden nach der Verwaltung der Untersuchungsprodukte insgesamt 28 Tage befolgt.

Die geschätzte Studiendauer Die Studiendauer für jedes Thema wird voraussichtlich bis zu 6 Wochen beträgt, einschließlich des Screening-Besuchszeitraums bis zu 2 Wochen und der 28-Tage-Probenahmezeitraum nach der Verabreichung von Untersuchungen. Der Fortschreiten zu einer höheren Dosisniveau erfordert die Überprüfung der Sicherheitsdaten aus der gesamten Kohorte bis zu 7 Tage nach der Dosis durch das Sicherheitsüberprüfungsausschuss. Die 4 Dosis werden nacheinander untersucht. Daher kann der Versuch bis zu 6 Monate dauern.