Fase 1A enkelt stigende dosisundersøgelse af MIB-725 hos raske voksne

Nicotinamid adenin dinucleotid (NAD), en kritisk vigtig cofaktor til funktion af alle levende celler, er påkrævet for de enzymatiske processer, der genererer energi i cellen, gennem ATP-produktion under glykolyse, Krebs-cyklus og oxidativ phosphorylering (1-3) gennem ATP under glykolyse, Krebs-cyklus og oxidativ phosphorylering (1-3) . NAD+ fungerer også som en medfaktor for enzymer, såsom Sirtuin- og PARP-familierne af enzymer, der modificerer proteiner, der regulerer genekspression, og er involveret i DNA-reparation, inflammation og medfødt immunrespons. Nedsatte niveauer af NAD+ er forbundet med aldersrelaterede sygdomme, herunder metaboliske lidelser, kræft og neurodegenerative sygdomme. Derfor er der enorm interesse for at udvikle terapeutiske strategier til at hæve cellulære NAD+ -niveauer med det mål at forhindre og behandle aldersrelaterede tilstande og sygdomme, hvor NAD+ er udtømt.

MIB-725 er en modificeret forløber i NAD+ Biosyntetisk vej. Efter sin orale administration gennemgår MIB-725 biotransformation for at producere NAD+. Metro International Biotech udvikler denne forbindelse til forebyggelse og behandling af aldersrelaterede sygdomme med specifikt indledende fokus på forebyggelse af akut nyreskade (AKI) hos voksne i risiko, der gennemgår koronararterie bypass-operation. Mod dette langsigtede mål vil det foreslåede fase 1-forsøg bestemme sikkerheden, tolerabiliteten, farmakokinetikken og farmakodynamikken af ​​enkelt og flere stigende doser af MIB-725.

Dette er fase 1 -undersøgelse af en todeltundersøgelse, der vil have en separat indsendelse. Den første del er en SAD-undersøgelse, hvor 100, 200, 400 eller 800 mg MIB-725 administreres som en enkelt oral dosis i stigende rækkefølge, der starter med den laveste (100 mg) dosis. Valget af disse doser blev informeret af toksikologiske og farmakologiske undersøgelser hos rotter og beaglehunde. Fire grupper af deltagere vil blive undersøgt. Den første gruppe af 8 deltagere vil modtage en enkelt dosis på 100 mg MIB-725 oralt. Hvis der ikke observeres nogen dosisbegrænsende toksicitet i denne dosis, vil den anden kohort (n = 8) modtage en enkelt dosis på 200 mg MIB-725; Den tredje kohort (n = 8) modtager en enkelt dosis på 400 mg MIB-725; og den fjerde kohort (n = 8) modtager en enkelt dosis på 800 mg MIB-725. Dosisoptrapning til det næste niveau vil være baseret på gennemgangen af ​​sikkerhedsdataene i den nedre dosis og styret af de forud specificerede dosis-eskaleringskriterier.

Den SAD del 1 vil muliggøre valg af udvalget af doser og doseringsfrekvenser, der kan administreres sikkert i efterfølgende multiple stigende dosis (MAD).

Specifikke mål og mål primære mål for at bestemme sikkerheden og tolerabiliteten af ​​oralt administrerede enkelt stigende doser (100, 200, 400 og 800 mg) MIB-725 hos raske voksne. Sikkerheden vurderes ved at evaluere fysisk undersøgelse, der inkluderer en ekstern øjenundersøgelse, vitale tegn, bivirkninger og ændringer i blodtællinger, EKG, urinalyse, koagulationsforanstaltninger og blodkemier, herunder men ikke begrænset til blodsukker, elektrolytter, kreatinin , Leverfunktionstest (ALT, AST, bilirubin, alkalisk phosphatase), urinsyre og kreatinkinase.

Sekundære mål for at studere farmakokinetikken af ​​oralt indgivet enkelt stigende doser af MIB-725 hos raske voksne, der starter med 100 mg dosis og eskalerer dosis i stigende rækkefølge til den maksimale dosis på 800 mg eller en maksimal toleret dosis, hvis det er lavere end 800 mg.

1. Karakteriserer tidsforløbet for blod MIB-725-koncentrationer og Caverage 0-24 H-koncentrationer efter enkelt administration af hvert dosisniveau af MIB-725-100, 200, 400 og 800 mg.
2. Karakteriser andre enkelt dosis PK-parametre for MIB-725, såsom den observerede topblodkoncentration (Cmax), tid til at nå den observerede topblodkoncentration (Tmax), T1/2 Den tilsyneladende blodhalvite, tilsyneladende terminal elimineringshastighedskonstant, konstant, Område under blodkoncentrationen versus tidskurve fra tiden nul til den sidste målbare koncentration (AUCLAST), område under blodkoncentrationen versus tid Kurve fra tiden nul til 24 timer (AUC24HR) og området under blodkoncentrationskurven fra tiden nul til uendelig (AUCINF) som tilladt af eksponeringsdataene.
3. Karakteriserer tidsforløbet for blodkoncentrationer af metabolitter af MIB-725 og deres caverage 0-24 timers koncentrationer efter enkelt administration af hvert dosisniveau af MIB-725-100, 200, 400 og 800 mg. Karakteriser andre enkelt dosis PK-parametre for metabolitter af MIB-725, såsom den observerede topblodkoncentration (CMAX), tid til at nå den observerede spidsblodkoncentration (Tmax), T1/2 Den tilsyneladende blodhalvering, tilsyneladende terminal elimineringshastighed Konstant, område under blodkoncentrationen versus tidskurve fra tiden nul til den sidste målbare koncentration (AUCLAST), område under blodet Koncentration versus tidskurve fra tiden nul til 24 timer (AUC24HR) og området under blodkoncentrationskurven fra tiden nul til uendelig (AUCINF) som tilladt af eksponeringsdataene.

At karakterisere den enkelt dosis farmakodynamik af MIB-725 ved at analysere blodkoncentrationerne af NAD+ og plasmakoncentrationer af metabolitterne af NAD+ og MIB-725. Koncentrationerne i urinen af ​​N-methly-2-pyridon-5-carboxamid [2-Py], N-methly-4-pyridon-3-carboxamid [4-py], nicotinamid, 1-methynikotinamid, nikotinsyre og nikotinurinsyre vil også blive målt.

PK-PD-analyser for at relatere ændringerne i MIB-725-dosis og cirkulerende koncentrationer til ændringen fra baseline i blod NAD+ AUC0-24H og plasmakoncentrationer af NAD+ -metabolitter.

Undersøgelsesmål

1. At karakterisere ændringer i blodsukker og insulinniveauer og insulinresistens ved anvendelse af HOMA-IR ved 2 og 4 timer efter en enkelt dosis af hver af de fire dosisniveauer af MIB-725 i forhold til baseline.
2. At karakterisere ændringer i plasmalipider ved 24 timer efter en enkelt dosis af hver af de fire dosisniveauer af MIB-725 i forhold til baseline.

Samlet undersøgelsesdesign Dette er en fase 1 -undersøgelse, der består af 2 dele i et enkelt center (Brigham og Women's Hospital, Boston, MA). Denne protokol er kun til del 1. Del 1 vil være en enkelt dosisundersøgelse hos raske frivillige

Generel beskrivelse af undersøgelsesdesign enkelt dosis hos raske frivillige Dette er et enkelt center, åben etiket enkelt stigende dosisundersøgelse for at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten, PK og PD for MIB-725 i samfundsboliger, sunde voksne. Op til 4 på hinanden følgende kohorter af 8 emner hver vil blive indskrevet i denne retssag.

Personer vil blive screenet for overensstemmelse med inkludering og ekskluderingskriterier, og de opfyldelse af kriterier for støtteberettigelse vil blive tilbudt deltagelse i undersøgelsen. Sentinel -dosering vil blive brugt til de to første dosisniveauer (100 mg og 200 mg). Otte forsøgspersoner vil blive indskrevet i hver kohort for at modtage en enkelt dosis MIB-725.

MIB-725 administreres til successive kohorter ved eskalerende dosisniveauer (100, 200, 400 og 800 mg) under fastende forhold. Personer følges i 28 dage efter dosering i henhold til tillæg A: tidsplan for begivenheder. Vi bruger Sentinel -dosering til de to første dosisniveauer i. Kun en deltager vil blive doseret først med det aktive lægemiddel, og hvis der ikke observeres nogen alvorlig eller alvorlig bivirkning i denne første deltager, vil de yderligere deltagere i denne dosis -kohort derefter blive doseret på det samme dosisniveau. Sentinel -dosering vil blive anvendt i dosiskohorterne på 100 og 200 mg.

Dosisoptrapning vil være sekventiel og vil fortsætte, så længe der ikke er opfyldt DLT eller stopkriterier. Tilmelding til den næste dosiskohort begynder ikke, før en evaluering af alle tilgængelige sikkerhedsdata om alle forsøgspersoner gennem dag 7 i studie understøtter eskalering til den næste kohort.

Kvalificerede forsøgspersoner kommer til den kliniske forskningsenhed på dag 1 i cirka 9 timer til administration af undersøgelsesmedicinen og hyppig prøveudtagning og observation i 8 timer. Efter baseline-vurderinger administreres en enkelt dosis af MIB-725 oralt i det kliniske forskningscenter. Personer vil blive udskrevet efter timen 8 blodtrækning og vender tilbage til polikliniske besøg ved timer 24 og 48 og på dag 5, 7, 14 og 28 efter undersøgelsesmedicinsk administration til evalueringer i henhold til tidsplanen for begivenhedstabellen.

PK-vurderinger udføres før-dosis og ved 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 120 og 168 timer og på dag 28 efter administration af undersøgelsesprodukt.

PD-vurderinger vil blive udført pre-dosis og på specifikke tidspunkter efter administration af undersøgelsesmedicin.

Alle forsøgspersoner vil blive fulgt i alt 28 dage efter efterforskningsproduktadministration.

Estimeret undersøgelsesvarighed Undersøgelsesvarigheden for hvert individ forventes at være op til 6 uger, hvilket inkluderer screeningsbesøgsperioden op til 2 uger og den 28-dages prøveudtagningsperiode efter undersøgelsesproduktadministration. Progressionen til et højere dosisniveau kræver gennemgang af sikkerhedsdataene fra hele kohorten op til 7 dage efter dosis fra Safety Review Committee. De 4 dosisniveauer vil blive undersøgt sekventielt. Således kan retssagen tage op til 6 måneder at gennemføre.