Fase 1A Estudio de dosis ascendente única de MIB-725 en adultos sanos

Se requiere nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), un cofactor críticamente importante para el funcionamiento de todas las células vivas, para los procesos enzimáticos que generan energía dentro de la célula, a través de la producción de ATP durante la glucólisis, el ciclo Krebs y la fosforilación oxidativa (1-3) . NAD+ también sirve como co-factor para las enzimas, como las familias de enzimas Sirtuin y PARP, que modifican proteínas que regulan la expresión génica, y están involucradas en la reparación del ADN, la inflamación y la respuesta inmune innata. Los niveles reducidos de NAD+ están asociados con enfermedades relacionadas con la edad, incluidos los trastornos metabólicos, el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas. Por lo tanto, existe un enorme interés en el desarrollo de estrategias terapéuticas para elevar los niveles de NAD+ celulares con el objetivo de prevenir y tratar afecciones y enfermedades relacionadas con la edad en las que se agota NAD+.

MIB-725 es un precursor modificado en la vía NAD+ biosintética. Después de su administración oral, MIB-725 sufre biotransformación para producir NAD+. Metro International Biotech está desarrollando este compuesto para la prevención y el tratamiento de enfermedades relacionadas con la edad con un enfoque inicial específico en la prevención de una lesión renal aguda (IA) en adultos en riesgo que se someten a una cirugía de bypass de la arteria coronaria. Hacia este objetivo a largo plazo, la prueba de fase 1 propuesta determinará la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica de dosis ascendentes simples y múltiples de MIB-725.

Este es el estudio de la fase 1 de un estudio de dos partes que tendrá una presentación por separado. La primera parte es un estudio triste en el que se administrarán 100, 200, 400 u 800 mg de MIB-725 como una dosis oral única en orden ascendente que comienza con la dosis más baja (100 mg). La selección de estas dosis fue informada por los estudios de toxicología y farmacología en ratas y perros Beagle. Se estudiarán cuatro grupos de participantes. El primer grupo de 8 participantes recibirá una dosis única de 100 mg de MIB-725 por vía oral. Si no se observa toxicidad que limita la dosis en esta dosis, la segunda cohorte (n = 8) recibirá una dosis única de 200 mg MIB-725; La tercera cohorte (n = 8) recibirá una dosis única de 400 mg de MIB-725; y la cuarta cohorte (n = 8) recibirá una dosis única de 800 mg de MIB-725. La escalada de la dosis al siguiente nivel se basará en la revisión de los datos de seguridad en la dosis más baja y guió por los criterios de escalada de dosis preespecificados.

La parte SAD 1 habilitará la selección del rango de dosis y las frecuencias de dosificación que se pueden administrar de manera segura en la dosis ascendente múltiple posterior (MAD).

Objetivos y objetivos específicos Objetivos principales para determinar la seguridad y la tolerabilidad de las dosis ascendentes individuales administradas por vía oral (100, 200, 400 y 800 mg) de MIB-725 en adultos sanos. La seguridad se evaluará evaluando el examen físico que incluye un examen ocular externo, signos vitales, eventos adversos y cambios en el recuento sanguíneo, EKG, análisis de orina, medidas de coagulación y químicas de sangre, que incluyen, entre otros, glucosa en sangre, electrolitos, creatina. , pruebas de función hepática (ALT, AST, bilirrubina, fosfatasa alcalina), ácido úrico y creatina quinasa.

Objetivos secundarios para estudiar la farmacocinética de las dosis ascendentes individuales administradas por vía oral de MIB-725 en adultos sanos que comienzan con la dosis de 100 mg y aumentan la dosis en orden ascendente a la dosis máxima de 800 mg o una dosis tolerada máxima si es inferior a 800 mg.

1. Caracterizar el curso temporal de las concentraciones de sangre MIB-725 y las concentraciones de caverage 0-24 h después de la administración única de cada nivel de dosis de MIB-725-100, 200, 400 y 800 mg.
2. Caracterizar otros parámetros PK de dosis única de MIB-725, como la concentración de sangre máxima observada (CMAX), tiempo para alcanzar la concentración de sangre máxima observada (Tmax), T1/2 la vida media de sangre aparente, la tasa de eliminación terminal aparente constante, constante, constante, Área bajo la curva de concentración sanguínea versus tiempo de tiempo desde el tiempo cero hasta la última concentración medible (auclast), área bajo la curva de concentración sanguínea versus tiempo de tiempo cero a 24 horas (AUC24HR), y el área bajo la curva de concentración sanguínea de tiempo cero a infinito (AUCINF) según lo permitido por los datos de exposición.
3. Caracterizar el curso temporal de las concentraciones sanguíneas de metabolitos de MIB-725 y sus concentraciones de caverage 0-24 h después de la administración única de cada nivel de dosis de MIB-725-100, 200, 400 y 800 mg. Caracterizar otros parámetros de PK de dosis única de los metabolitos de MIB-725, como la concentración de sangre máxima observada (CMAX), tiempo para alcanzar la concentración de sangre máxima observada (Tmax), T1/2 la vida media de sangre aparente, tasa de eliminación terminal aparente constante, área bajo la curva de concentración de sangre versus tiempo de tiempo desde el tiempo cero hasta la última concentración medible (auclast), área bajo la curva de concentración de sangre versus tiempo de Tiempo cero a 24 horas (AUC24HR), y el área bajo la curva de concentración de sangre de tiempo cero a infinito (AUCINF) según lo permitido por los datos de exposición.

Para caracterizar la farmacodinámica de dosis única de MIB-725 analizando las concentraciones sanguíneas de NAD+ y las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de NAD+ y MIB-725. Las concentraciones en la orina de N-metly-2-piridona-5-carboxamide [2-py], n-methly-4-piridona-3-carboxamide [4-py], nicotinamida, 1 metinicotinamida, ácido nicotínico y ácido nicotínico también se medirá.

PK-PD analiza para relacionar los cambios en la dosis de MIB-725 y las concentraciones circulantes con el cambio desde el inicio en la sangre NAD+ AUC0-24H y las concentraciones plasmáticas de NAD+ -metabolitos.

Objetivos exploratorios

1. Caracterizar los cambios en los niveles de glucosa e insulina en sangre y resistencia a la insulina usando HOMA-IR a las 2 y 4 horas después de una dosis única de cada uno de los cuatro niveles de dosis de MIB-725 en relación con la línea de base.
2. Caracterizar los cambios en los lípidos en plasma a las 24 horas después de una dosis única de cada uno de los cuatro niveles de dosis de MIB-725 en relación con la línea de base.

Diseño general del estudio Este es un estudio de fase 1 que consta de 2 partes en un solo centro (Brigham and Women's Hospital, Boston, MA). Este protocolo es solo para la Parte 1. La Parte 1 será un estudio de dosis única en voluntarios sanos

Descripción general del diseño de estudio Dosis individuales En voluntarios sanos Este es un estudio de dosis ascendente de etiqueta única, etiqueta abierta para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la PK y la EP de MIB-725 en adultos sanos y viviendas comunitarias. Hasta 4 cohortes sucesivas de 8 sujetos se inscribirán en este ensayo.

Los sujetos serán examinados para obtener conformidad con los criterios de inclusión y exclusión y los criterios de elegibilidad para cumplir se ofrecerán participación en el estudio. La dosificación centinela se utilizará para los dos primeros niveles de dosis (100 mg y 200 mg). Ocho sujetos se inscribirán en cada cohorte para recibir una dosis única de MIB-725.

MIB-725 se administrará a cohortes sucesivas en niveles de dosis crecientes (100, 200, 400 y 800 mg) en condiciones de ayuno. Los sujetos se seguirán durante 28 días después de la dosificación de acuerdo con el Apéndice A: Programa de eventos. Usaremos la dosis centinela para los dos primeros niveles de dosis en. Solo un participante se dosificará primero con el medicamento activo, y si no se observa un evento adverso grave o grave en este primer participante, los participantes adicionales en esa cohorte de dosis se dosificarán al mismo nivel de dosis. La dosificación centinela se utilizará en las cohortes de dosis de 100 y 200 mg.

La escalada de dosis será secuencial y procederá siempre que no se cumplan los criterios de DLT o detención predefinidos. La inscripción a la siguiente cohorte de dosis no comenzará hasta que una evaluación de todos los datos de seguridad disponibles sobre todos los sujetos hasta el día 7 del estudio respalde la escalada a la próxima cohorte.

Los sujetos elegibles vendrán a la Unidad de Investigación Clínica el día 1 durante aproximadamente 9 horas para la administración del medicamento del estudio y el muestreo y observación frecuentes durante 8 horas. Después de las evaluaciones basales, se administrará una dosis única de MIB-725 por vía oral en el Centro de Investigación Clínica. Los sujetos serán dados de alta después del sorteo de sangre de la hora 8 y regresarán para visitas ambulatorias en las horas 24 y 48, y en los días 5, 7, 14 y 28 después del estudio de la Administración de Medicamentos para las Evaluaciones de acuerdo con la Tabla de Hornos de Eventos.

Las evaluaciones PK se realizarán previas a la dosis y a 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 120 y 168 horas y el día 28 después de la administración de productos de investigación.

Las evaluaciones de EP se realizarán previas a la dosis y en puntos de tiempo específicos después de la administración del fármaco del estudio.

Todos los sujetos serán seguidos durante un total de 28 días después de la administración de productos de investigación.

Duración estimada del estudio La duración del estudio para cada sujeto se anticipa que será de hasta 6 semanas, lo que incluye el período de visita de detección de hasta 2 semanas y el período de muestreo de 28 días después de la administración de productos de investigación. La progresión a un nivel de dosis más alto requiere una revisión de los datos de seguridad de toda la cohorte hasta 7 días después de la dosis del Comité de Revisión de Seguridad. Los 4 niveles de dosis se estudiarán secuencialmente. Por lo tanto, el juicio puede tardar hasta 6 meses en completarse.