Fáze 1A Single vzestupná dávka Studie MIB-725 u zdravých dospělých

Nicotinamid adenin dinukleotid (NAD), kriticky důležitý kofaktor pro fungování všech živých buněk, je vyžadován pro enzymatické procesy, které vytvářejí energii v buňce, prostřednictvím produkce ATP během glykolýzy, Krebsova cyklu a oxidační fosforylaci (1-3) . NAD+ také slouží jako spolupracovat pro enzymy, jako jsou rodiny enzymů Sirtuin a PARP, které modifikují proteiny regulující expresi genu a jsou zapojeny do opravy DNA, zánětu a vrozené imunitní odpovědi. Snížené hladiny NAD+ jsou spojeny s chorobami souvisejícími s věkem, včetně metabolických poruch, rakoviny a neurodegenerativních onemocnění. Proto existuje obrovský zájem o rozvoj terapeutických strategií ke zvýšení buněčných hladin NAD+ s cílem prevence a léčby podmínek a onemocnění souvisejících s věkem, u nichž je NAD+ vyčerpán.

MIB-725 je modifikovaný prekurzor v biosyntetické dráze NAD+. Po jeho perorálním podávání podstoupí MIB-725 biotransformace za vzniku NAD+. Metro International Biotech vyvíjí tuto sloučeninu pro prevenci a léčbu onemocnění souvisejících s věkem se specifickým počátečním zaměřením na prevenci akutního poškození ledvin (AKI) u ohrožených dospělých, kteří podstupují chirurgii obtoku koronární tepny. K tomuto dlouhodobému cíli bude navrhovaná studie fáze 1 určovat bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetiku a farmakodynamiku jednotlivých a více vzestupných dávek MIB-725.

Toto je studie fáze 1 dvoudílné studie, která bude mít samostatné podání. První část je SAD studie, ve které bude 100, 200, 400 nebo 800 mg MIB-725 podávána jako jediná perorální dávka ve vzestupném pořadí počínaje nejnižší (100 mg) dávkou. Výběr těchto dávek byl informován toxikologickou a farmakologickou studií u potkanů ​​a psů Beagle. Budou studovány čtyři skupiny účastníků. První skupina 8 účastníků obdrží jednu dávku 100 mg MIB-725 orálně. Pokud v této dávce není pozorována žádná toxicita omezující dávku, druhá kohorta (n = 8) obdrží jednu dávku 200 mg MIB-725; Třetí kohorta (n = 8) obdrží jednu dávku 400 mg MIB-725; a čtvrtá kohorta (n = 8) obdrží jednu dávku 800 mg MIB-725. Eskalace dávky na další úroveň bude založena na přezkumu bezpečnostních údajů v dolní dávce a vedeno předem specifikovanou kritérii eskalace dávky.

SAD část 1 umožní výběr rozsahu dávek a dávkovacích frekvencí, které lze bezpečně podávat v následné vícenásobné vzestupné dávce (MAD).

Specifické cíle a cíle Primární cíle k určení bezpečnosti a snášenlivosti ústně podávaných jednotlivých vzestupných dávek (100, 200, 400 a 800 mg) MIB-725 u zdravých dospělých. Bezpečnost bude hodnocena hodnocením fyzického vyšetření, které zahrnuje vnější oční vyšetření, vitální příznaky, nežádoucí účinky a změny v krvi, EKG, analýze moči, koagulační opatření a chemie krve, včetně, ale nejen na glukózu v krvi, elektrolyty, kreatinin, kreatinin, kreatinin , testy jaterních funkcí (ALT, AST, bilirubin, alkalická fosfatáza), kyselina močová a kreatin kináza.

Sekundární cíle ke studiu farmakokinetiky orálně podávané jednotlivé vzestupné dávky MIB-725 u zdravých dospělých počínaje dávkou 100 mg a eskalací dávky ve vzestupném pořadí na maximální dávku 800 mg nebo maximální tolerované dávky, pokud je to nižší než 800 Mg.

1. Charakterizujte časový průběh koncentrací MIB-725 v krvi a koncentraci ve výši 0-24 hodin po jednom podávání každé úrovně dávky MIB-725-100, 200, 400 a 800 mg.
2. Charakterizují další parametry PK jedné dávky PK MIB-725, jako je pozorovaná maximální koncentrace krve (CMAX), čas na dosažení pozorované maximální koncentrace krve (TMAX), T1/2 Zjevný poločas krve, zjevná konstantní konstanta eliminace terminálu,, konstantní, konstantní konstantní eliminace, konstantní, konstantní konstantní konstantní konstantní konstantní konstantní konstanty, Oblast pod koncentrací krve versus časová křivka od času nula do poslední měřitelné koncentrace (auclast), plocha pod koncentrací krve versus časová křivka od času nula do 24 hodin (AUC24HR) a plocha pod křivkou koncentrace krve od času nula do nekonečna (AUCINF), jak to umožňují údaje o expozice.
3. Charakterizujte časový průběh krevních koncentrací metabolitů MIB-725 a jejich kapitálu 0-24 hodin po jednom podání každé úrovně dávky MIB-725-100, 200, 400 a 800 mg. Charakterizují další jednotlivé dávkové PK parametry metabolitů MIB-725, jako je pozorovaná maximální koncentrace krve (CMAX), čas na dosažení pozorované maximální koncentrace krve (TMAX), T1/2 Zjevná poločas krve, zjevná rychlost vyloučení terminálu, míra terminálu Eliminace, míra terminálu Eliminace Konstanta, plocha pod koncentrací krve versus časová křivka od času nula do poslední měřitelné koncentrace (auclast), plocha pod koncentrací krve versus časová křivka Od nuly do 24 hodin (AUC24HR) a plocha pod křivkou koncentrace krve od času nula do nekonečna (AUCInf), jak to umožňují údaje o expozicích.

Pro charakterizaci farmakodynamiky MIB-725 s jednou dávkou analýzou koncentrací NAD+ a plazmatických koncentrací metabolitů NAD+ a MIB-725. Koncentrace v moči N-Methly-2-Pyridon-5-Carboxamid [2-PY], N-Methly-4-Pyridon-3-karboxamid [4-PY], Nicotinamid, 1-methynikotinamid, kyselina nikotinová a nikotinurová kyselina kyselina nikotinurová bude také měřeno.

Analýzy PK-PD za účelem vztahu změn dávky MIB-725 a cirkulujících koncentrací ke změně ze základní linie v krve NAD+ AUC0-24H a plazmatických koncentracích NAD+ -Metabolitů.

Průzkumné cíle

1. Charakterizovat změny hladiny glukózy a inzulínu v krvi a inzulínu a rezistenci na inzulín pomocí HOMA-IR 2 a 4 hodiny po jedné dávce každé ze čtyř hladin dávky MIB-725 vzhledem k výchozí hodnotě.
2. Charakterizovat změny v plazmatických lipidech 24 hodin po jedné dávce každé ze čtyř hladin dávky MIB-725 vzhledem k základní linii.

Celkový návrh studie Toto je studie fáze 1 sestávající ze 2 dílů v jednom centru (Brigham a Dámská nemocnice, Boston, MA). Tento protokol je pouze pro část 1. Část 1 bude jedinou dávkovou studií u zdravých dobrovolníků

Obecný popis návrhu studie Jedinou dávkou u zdravých dobrovolníků Jedná se o jediné centrum, otevřená studie o jednom vzestupném dávce pro vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, PK a PD MIB-725 v komunitním obydlí, zdravých dospělých. Do této zkoušky budou zapsány až 4 po sobě jdoucí kohorty 8 subjektů.

Subjekty budou vyšetřeny z důvodu shody s kritérii pro zařazení a vyloučení a těm, kteří splňují kritéria pro způsobilost, budou na studii nabídnuta účast. Sentinelové dávkování bude použito pro první dvě hladiny dávky (100 mg a 200 mg). Do každé kohorty bude zapsáno osm subjektů, aby obdržela jednu dávku MIB-725.

MIB-725 bude podáván následným kohortám při stupňujících se hladinách dávky (100, 200, 400 a 800 mg) za podmínek nalačno. Subjekty budou sledovány po dobu 28 dnů po dávkování podle přílohy A: Plán událostí. Pro první dvě úrovně dávky budeme používat dávkování sentinelu. Nejprve bude dáno pouze jeden účastník s aktivním lékem a pokud není u tohoto prvního účastníka pozorována žádná závažná nebo závažná nežádoucí událost, další účastníci této kohorty dávkování pak budou podávány při stejné úrovni dávky. Dávkování sentinelu bude použito v kohortách 100 a 200 mg dávky.

Eskalace dávky bude sekvenční a bude pokračovat, dokud nebudou splněny žádné předdefinované DLT nebo zastavovací kritéria. Zápis do další kohorty dávky nezačne, dokud nebude vyhodnocení všech dostupných údajů o bezpečnosti o všech subjektech do 7. dne studijního dne podporuje eskalaci na další kohortu.

Způsobilé subjekty přijdou na jednotku klinického výzkumu v den 1 po dobu přibližně 9 hodin pro podávání studijních léků a častého odběru vzorků a pozorování po dobu 8 hodin. Po základních hodnoceních bude v klinickém výzkumném středisku podána jedna dávka MIB-725. Subjekty budou propuštěny po odběru krve v hodině 8 a vrátí se za ambulantní návštěvy v hodinách 24 a 48 a ve dnech 5, 7, 14 a 28 po podávání studia léčiva pro hodnocení podle tabulky harmonogramu událostí.

Hodnocení PK bude provedena před dávkováním a při 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 120 a 168 hodinách a 28. den po podání vyšetřovacího produktu.

Hodnocení PD bude provedeno před dávkováním a ve specifických časových bodech po podání studijního léčiva.

Všechny subjekty budou sledovány celkem 28 dní po správě vyšetřovacích produktů.

Odhadovaná doba trvání studie se očekává, že doba trvání studie pro každý subjekt bude až 6 týdnů, což zahrnuje období screeningu do 2 týdnů a 28denní období odběru vzorků po vyšetřovací správě produktu. Postup do vyšší úrovně dávky vyžaduje přezkum údajů o bezpečnosti z celé kohorty až 7 dní po dávce Výborem pro přezkum bezpečnosti. 4 hladiny dávky budou studovány postupně. Dokončení pokusu tedy může trvat až 6 měsíců.