Fase 1a Estudo de dose ascendente única do MIB-725 em adultos saudáveis

A nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD), um cofator criticamente importante para o funcionamento de todas as células vivas, é necessário para os processos enzimáticos que geram energia dentro da célula, através da produção de ATP durante a glicólise, o ciclo de Krebs e a fosforilação oxidativa (1-3) . O NAD+ também serve como co-fator para enzimas, como as famílias de enzimas de Sirtuin e PARP, que modificam proteínas que regulam a expressão gênica e estão envolvidas no reparo do DNA, inflamação e resposta imune inata. Os níveis reduzidos de NAD+ estão associados a doenças relacionadas à idade, incluindo distúrbios metabólicos, câncer e doenças neurodegenerativas. Portanto, existe um enorme interesse no desenvolvimento de estratégias terapêuticas para aumentar os níveis celulares de NAD+ com o objetivo de prevenir e tratar condições e doenças relacionadas à idade nas quais o NAD+ está esgotado.

O MIB-725 é um precursor modificado na via biossintética NAD+. Após sua administração oral, o MIB-725 passa por biotransformação para produzir NAD+. A Metro International Biotech está desenvolvendo esse composto para a prevenção e tratamento de doenças relacionadas à idade, com foco inicial específico na prevenção de lesão renal aguda (LRA) em adultos em risco que estão passando por uma cirurgia de mídia de artéria coronária. Para esse objetivo de longo prazo, o estudo de fase 1 proposto determinará a segurança, a tolerabilidade, a farmacocinética e a farmacodinâmica de doses ascendentes únicas e múltiplas do MIB-725.

Este é o estudo de fase 1 de um estudo de duas partes que terá uma submissão separada. A primeira parte é um estudo triste no qual 100, 200, 400 ou 800 mg de MIB-725 serão administrados como uma dose oral única em ordem ascendente, começando com a dose mais baixa (100 mg). A seleção dessas doses foi informada pelos estudos de toxicologia e farmacologia em ratos e cães beagle. Quatro grupos de participantes serão estudados. O primeiro grupo de 8 participantes receberá uma dose única de 100 mg de MIB-725 por via oral. Se nenhuma toxicidade limitadora da dose for observada nesta dose, a segunda coorte (n = 8) receberá uma dose única de 200 mg MIB-725; A terceira coorte (n = 8) receberá uma dose única de 400 mg MIB-725; e a quarta coorte (n = 8) receberá uma dose única de 800 mg MIB-725. A escalada da dose para o próximo nível será baseada na revisão dos dados de segurança na dose mais baixa e guiada pelos critérios de escalada de dose pré-especificados.

A triste parte 1 permitirá a seleção da faixa de doses e frequências de dosagem que podem ser administradas com segurança na dose ascendente múltipla subsequente (MAD).

Objetivos específicos de objetivos e objetivos para determinar a segurança e a tolerabilidade de doses ascendentes únicas administradas por via oral (100, 200, 400 e 800 mg) de MIB-725 em adultos saudáveis. A segurança será avaliada avaliando o exame físico que inclui um exame oftalmológico externo, sinais vitais, eventos adversos e alterações na contagem de sangue, EKG, exame de urina, medidas de coagulação e químicas no sangue, incluindo, mas não limitadas a glicose no sangue, eletrolios, creatinina , testes de função hepática (ALT, AST, bilirrubina, fosfatase alcalina), ácido úrico e creatina quinase.

Objetivos secundários para estudar a farmacocinética de doses ascendentes únicas administradas por via oral de MIB-725 em adultos saudáveis, começando com a dose de 100 mg e aumentando a dose em ordem crescente para a dose máxima de 800 mg ou uma dose máxima tolerada se isso for menor que 800 mg.

1. Caracterize o curso do tempo das concentrações de MIB-725 no sangue e as concentrações de 0-24 h após a administração única de cada nível de dose de MIB-725-100, 200, 400 e 800 mg.
2. Caracterize outros parâmetros de PK da dose única do MIB-725, como o pico de concentração sanguínea observada (CMAX), tempo para atingir o pico de concentração sanguínea observada (TMAX), T1/2 A aparente meia-vida do sangue, constante de taxa de eliminação terminal aparente, Área sob a concentração sanguínea versus curva de tempo do tempo zero até a última concentração mensurável (auclasta), área sob a concentração sanguínea versus curva de tempo do tempo zero a 24 horas (AUC24HR) e a área sob a curva de concentração sanguínea do tempo zero ao infinito (AUCINF), conforme permitido pelos dados de exposição.
3. Caracterize o curso do tempo das concentrações sanguíneas de metabólitos do MIB-725 e suas concentrações de 0-24 h após administração única de cada nível de dose de MIB-725-100, 200, 400 e 800 mg. Caracterize outros parâmetros de dose única de PK dos metabólitos do MIB-725, como o pico de concentração sanguínea observada (CMAX), tempo para atingir o pico de concentração sanguínea observada (TMAX), T1/2 A aparente meia-vida do sangue, taxa de eliminação de terminais aparentes, Área constante, sob a concentração sanguínea versus curva de tempo do tempo zero até a última concentração mensurável (Auclast), área sob a concentração sanguínea versus curva de tempo Do tempo zero a 24 horas (AUC24HR) e a área sob a curva de concentração sanguínea do tempo zero ao infinito (AUCINF), conforme permitido pelos dados de exposição.

Caracterizar a farmacodinâmica de dose única do MIB-725 analisando as concentrações sanguíneas de NAD+ e as concentrações plasmáticas dos metabólitos do NAD+ e MIB-725. As concentrações na urina de N-methly-2-piridona-5-carboxamida [2-PY], n-methly-4-piridona-3-carboxamida [4-PY], nicotinamida, 1-metinicotinamida, ácido nicotínico e ácido nicotinúrico também será medido.

A PK-Pd analisa para relacionar as alterações na dose MIB-725 e concentrações circulantes à alteração da linha de base no sangue NAD+ AUC0-24H e concentrações plasmáticas de NAD+-metabólitos.

Objetivos exploratórios

1. Caracterizar alterações nos níveis de glicose no sangue e insulina e resistência à insulina usando HOMA-IR 2 e 4 horas após uma dose única de cada um dos quatro níveis de dose de MIB-725 em relação à linha de base.
2. Caracterizar alterações nos lipídios plasmáticos 24 horas após uma dose única de cada um dos quatro níveis de dose de MIB-725 em relação à linha de base.

Projeto geral do estudo Este é um estudo de fase 1 que consiste em 2 partes em um único centro (Brigham e Hospital Feminino, Boston, MA). Este protocolo é apenas para a Parte 1. Parte 1 será um estudo de dose única em voluntários saudáveis

Descrição geral do desenho do estudo Dose única em voluntários saudáveis ​​Este é um único estudo de dose ascendente de rótulo aberto, para avaliar a segurança, tolerabilidade, PK e PD de MIB-725 em adultos saudáveis ​​da comunidade. Até 4 coortes sucessivas de 8 indivíduos serão matriculadas neste estudo.

Os sujeitos serão examinados quanto à conformidade com os critérios de inclusão e exclusão e os critérios de elegibilidade que atendem à elegibilidade serão oferecidos participação no estudo. A dosagem do Sentinel será usada para os dois primeiros níveis de dose (100 mg e 200 mg). Oito indivíduos serão inscritos em cada coorte para receber uma dose única de MIB-725.

O MIB-725 será administrado a coortes sucessivas nos níveis crescentes de dose (100, 200, 400 e 800 mg) em condições de jejum. Os sujeitos serão seguidos por 28 dias após a dosagem de acordo com o Apêndice A: Cronograma de eventos. Usaremos a dosagem do Sentinel para os dois primeiros níveis de dose em. Apenas um participante será dosado primeiro com o medicamento ativo e, se nenhum evento adverso grave ou grave for observado neste primeiro participante, os participantes adicionais nessa coorte de dose serão dosados ​​no mesmo nível de dose. A dosagem do Sentinel será usada nas coortes de doses de 100 e 200 mg.

A escalada da dose será seqüencial e prosseguirá enquanto nenhum DLT predefinido ou critérios de parada forem atendidos. A inscrição na próxima coorte de dose não começará até uma avaliação de todos os dados de segurança disponíveis sobre todos os sujeitos até o dia 7 do estudo, apoia a escalada para a próxima coorte.

Os sujeitos elegíveis chegarão à unidade de pesquisa clínica no dia 1 por aproximadamente 9 horas para administração do medicamento do estudo e amostragem e observação frequentes por 8 horas. Após as avaliações da linha de base, uma dose única de MIB-725 será administrada por via oral no Centro de Pesquisa Clínica. Os indivíduos serão descarregados após a draw da Hora 8 e retornarão para visitas ambulatoriais às horas 24 e 48 e nos dias 5, 7, 14 e 28 após a administração de medicamentos para estudos para avaliações de acordo com o cronograma da tabela de eventos.

As avaliações de PK serão realizadas pré-dose e em 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 120 e 168 horas e no dia 28 após a administração do produto investigacional.

As avaliações de DP serão realizadas antes doses e em momentos específicos após a administração do medicamento do estudo.

Todos os sujeitos serão seguidos por um total de 28 dias após a administração de produtos de investigação.

Duração estimada do estudo A duração do estudo para cada sujeito é prevista para ser de até 6 semanas, o que inclui o período de visita de triagem até 2 semanas e o período de amostragem de 28 dias após a administração de produtos de investigação. A progressão para um nível de dose mais alto requer a revisão dos dados de segurança de toda a coorte de até 7 dias após a dose pelo Comitê de Revisão de Segurança. Os 4 níveis de dose serão estudados sequencialmente. Assim, o julgamento pode levar até 6 meses para ser concluído.