1A 건강 성인의 MIB-725의 단일 오름차순 용량 연구

모든 살아있는 세포의 기능을위한 매우 중요한 보조 인자 인 니코틴 아미드 아데닌 디 뉴클레오티드 (NAD)는 당분 해 동안 ATP 생산, 크레브 스클 및 산화 적 인산화 (1-3)를 통해 세포 내에서 에너지를 생성하는 효소 적 과정에 필요하다 (1-3). . NAD+는 또한 유전자 발현을 조절하는 단백질을 변형시키고 DNA 복구, 염증 및 선천성 면역 반응에 관여하는 단백질을 변형시키는 효소 및 PARP 패밀리와 같은 효소의 코 인자로서 작용한다. NAD+의 감소 된 수준은 대사 장애, 암 및 신경 퇴행성 질환을 포함한 연령 관련 질병과 관련이 있습니다. 따라서, NAD+가 고갈되는 연령 관련 조건 및 질병을 예방하고 치료하는 목표에 따라 세포 NAD+ 수준을 높이기위한 치료 전략을 개발하는 데 큰 관심이있다.

MIB-725는 NAD+ 생합성 경로에서 변형 된 전구체이다. 경구 투여 후, MIB-725는 NAD+를 생산하기 위해 생물 변형을 겪습니다. Metro International Biotech는 관상 동맥 우회 수술을 받고있는 위험에 처한 성인의 급성 신장 손상 (AKI)의 예방에 초기 초점을 맞추는 연령 관련 질환 예방 및 치료를 위해이 화합물을 개발하고 있습니다. 이 장기 목표를 향해 제안 된 1 단계 시험은 단일 및 다중 상승 용량의 MIB-725의 안전성, 내약성, 약동학 및 약력학을 결정할 것입니다.

이것은 별도의 제출을 ​​할 두 가지 부분 연구에 대한 1 단계 연구입니다. 첫 번째 부분은 100, 200, 400 또는 800 mg의 MIB-725가 가장 낮은 (100 mg) 용량으로 시작하는 오름차순 순서로 단일 경구 용량으로 투여되는 슬픈 연구입니다. 이 용량의 선택은 쥐와 비글 개의 독성학 및 약리학 연구에 의해 알려졌습니다. 4 명의 참가자 그룹이 연구 될 것입니다. 8 명의 참가자의 첫 번째 그룹은 100 mg의 MIB-725의 단일 용량을 경구로 받게됩니다. 이 용량에서 용량 제한 독성이 관찰되지 않으면, 제 2 코호트 (n = 8)는 200 mg MiB-725의 단일 용량을받을 것이다; 세 번째 코호트 (n = 8)는 400 mg MIB-725의 단일 용량을 받고; 그리고 네 번째 코호트 (n = 8)는 800 mg MIB-725의 단일 용량을받습니다. 다음 단계로의 용량 에스컬레이션은 하부 용량에서의 안전성 데이터를 검토하고 사전 지정된 용량 에스컬레이션 기준에 의해 안내됩니다.

SAD 파트 1은 후속 다중 오름차순 복용량 (MAD)에서 안전하게 투여 될 수있는 다양한 용량 및 투약 주파수를 선택할 수 있습니다.

특정 목표와 목표 1 차 목표는 건강한 성인에서 MIB-725의 경구 투여 된 단일 오름차순 복용량 (100, 200, 400 및 800 mg)의 안전성과 내약성을 결정합니다. 안전은 외부 눈 검사, 활력 징후, 부작용 및 혈액 수, EKG, 소변 검사, 응고 측정 및 혈액 포도당, 전해질, 크레아틴을 포함한 혈액 화학 물질의 변화를 포함하는 신체 검사를 평가함으로써 평가 될 것입니다. , 간 기능 시험 (ALT, AST, BILIRUBIN, 알칼리성 포스파타제), 요산 및 크레아틴 키나제.

이차 목표 100 mg 용량으로 시작하는 건강한 성인에서 경구 투여 된 단일 오름차순 용량의 MIB-725의 약동학을 연구하고 800 mg의 최대 용량 또는 최대 용량으로 800 미만의 용량으로 상승 순서로 복용량을 확대하는 2 차 목표. Mg.

1. MIB-725-100, 200, 400 및 800 mg의 각 용량 수준을 단일 투여 한 후 혈액 MIB-725 농도 및 동굴 0-24 시간 농도의 시간 경과를 특성화하십시오.
2. 관찰 된 피크 혈액 농도 (CMAX), 관찰 된 피크 혈액 농도 (TMAX), T1/2의 명백한 혈액 반감기, 명백한 말단 제거 속도 상수에 도달 할 시간과 같은 MIB-725의 다른 단일 용량 PK 파라미터를 특성화합니다. 혈액 농도 하의 영역 대 시간 0에서 마지막 측정 가능한 농도 (auclast)까지의 시간 곡선, 혈액 농도 하의 영역 대 시간 0에서 24 시간 사이의 시간 곡선 (AUC24HR) 및 노출 데이터에 의해 허용되는 바와 같이 타임 0에서 무한대 (AUCINF)까지의 혈액 농도 곡선 하의 영역.
3. MIB-725의 대사 산물의 혈액 농도의 시간 경과 및 MIB-725-100, 200, 400 및 800 mg의 각 용량 수준의 단일 투여 후 동굴 0-24 시간 농도를 특성화하십시오. 관찰 된 피크 혈액 농도 (CMAX), 관찰 된 피크 혈액 농도 (TMAX), T1/2, 명백한 혈액 반감기, 명백한 말기 제거율에 도달 할 시간과 같은 MIB-725의 대사 산물의 다른 단일 용량 PK 파라미터를 특성화합니다. 일정한, 혈액 농도 하의 면적 대 시간 0에서 마지막 측정 가능한 농도 (auclast)까지의 시간 곡선, 혈액 농도 하의 면적 대 시간 곡선 시간 제로 ~ 24 시간 (AUC24HR) 및 노출 데이터에 의해 허용되는 시간 0에서 무한대 (AUCINF)까지의 혈액 농도 곡선 하의 영역.

NAD+의 혈액 농도 및 NAD+ 및 MIB-725의 대사 산물의 혈장 농도를 분석함으로써 MIB-725의 단일 용량 약력학을 특성화한다. N-Methly-2- 피리돈 -5- 카르 복스 아미드 [2-Py], N-Methly-4-Pyridone-3-Carboxamide [4-PY], 니코틴 아미드, 1- 메신 니코틴 아미드, 니코틴산 및 니코틴 뉴산의 소변 농도. 또한 측정됩니다.

PK-PD는 MIB-725 용량 및 순환 농도의 변화를 혈액 NAD+ AUC0-24H 및 NAD+-메트형 대사 산물의 혈장 농도의 기준선으로부터의 변화와 관련시키기위한 분석을한다.

탐색 적 목표

1. 기준선에 비해 4 개의 용량 수준의 MIB-725 각각의 1 용량 수준의 단일 용량 후 2 시간 후에 HOMA-IR을 사용하여 HOMA-IR을 사용하여 혈당 및 인슐린 수준 및 인슐린 저항성의 변화를 특성화합니다.
2. 기준선에 비해 4 개의 용량 수준의 MIB-725 각각의 단일 용량 후 24 시간 후에 혈장 지질의 변화를 특성화한다.

전반적인 연구 설계 이것은 단일 센터 (Brigham and Women 's Hospital, Boston, MA)의 2 개 부분으로 구성된 1 단계 연구입니다. 이 프로토콜은 Part 1에 전용입니다. 1 부는 건강한 자원 봉사자들의 단일 복용량 연구가 될 것입니다.

연구 설계에 대한 일반적인 설명 건강한 자원 봉사자의 단일 용량 단일 복용량 이것은 지역 사회 거주지, 건강한 성인의 MIB-725의 안전, 내약성, PK 및 PD를 평가하기위한 단일 센터, 오픈 라벨 단일 오름차순 복용량 연구입니다. 8 명의 피험자에 대한 최대 4 개의 연속 코호트 가이 시험에 등록됩니다.

피험자는 포함 및 제외 기준에 대한 적합성에 대해 선별 될 것이며, 자격 기준을 충족시키는 사람들은 연구에 참여할 것입니다. 센티넬 투약은 처음 2 가지 용량 수준 (100 mg 및 200 mg)에 사용됩니다. 단일 용량의 MIB-725를 받기 위해 8 명의 피험자가 각 코호트에 등록됩니다.

MIB-725는 금식 조건 하에서 에스컬레이션 용량 수준 (100, 200, 400 및 800 mg)에서 연속 코호트로 투여 될 것이다. 부록 A : 이벤트 일정에 따라 투여 후 28 일 동안 피험자가 추적됩니다. 우리는 첫 두 용량 수준에서 Sentinel 투약을 사용할 것입니다. 이 첫 번째 참가자에서 심각하거나 심각한 부작용이 관찰되지 않으면 한 명의 참가자 만 먼저 복용 할 것이며, 해당 용량 코호트의 추가 참가자는 동일한 복용량 수준에서 투여됩니다. 센티넬 투약은 100 및 200 mg 용량 코호트에서 사용됩니다.

선량 에스컬레이션은 순차적이며 사전 정의 된 DLT 또는 중지 기준이 충족되지 않는 한 진행됩니다. 다음 복용량 코호트에 등록은 연구 7 일까지 모든 대상에 대한 모든 이용 가능한 안전 데이터를 평가할 때까지 시작되지 않습니다.

적격 피험자는 연구 약물의 투여를 위해 약 9 시간 동안 1 일째 임상 연구 부서에 올 것입니다. 기준 평가 후, 단일 용량의 MIB-725가 임상 연구 센터에서 경구 투여 될 것이다. 피험자는 8 시간 8 시간 후에 배출되며 24 시간 및 48 시간에 외래 환자 방문으로 돌아와 연구 일정 테이블에 따라 평가를 위해 연구 약물 관리 후 5, 7, 14 및 28 일에 돌아갑니다.

PK 평가는 사전 복용량 및 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 120 및 168 시간 및 조사 제품의 투여 후 28 일에 수행됩니다.

PD 평가는 연구 약물의 투여 후 특정 시점 및 특정 시점에서 수행됩니다.

모든 피험자는 조사 제품 관리 후 총 28 일 동안 추적됩니다.

추정 연구 기간 각 과목의 연구 기간은 최대 6 주까지 예상되는데, 여기에는 최대 2 주까지의 선별 방문 기간 및 조사 제품 관리 후 28 일 샘플링 기간이 포함됩니다. 더 높은 복용량 수준으로의 진행은 안전 검토위원회에 의해 복용량 후 최대 7 일 동안 전체 코호트의 안전 데이터를 검토해야합니다. 4 용량 수준은 순차적으로 연구 될 것이다. 따라서 시험은 완료하는 데 최대 6 개월이 걸릴 수 있습니다.