Phase 1A Étude de dose ascendante unique du MIB-725 chez des adultes en bonne santé

La nicotinamide adénine dinucléotide (NAD), un cofacteur d'une importance extrêmement importante pour le fonctionnement de toutes les cellules vivantes, est nécessaire pour les processus enzymatiques qui génèrent de l'énergie au sein de la cellule, grâce à la production d'ATP pendant la glycolyse, le cycle de Krebs et la phosphorylation oxydative (1-3) . NAD + sert également de facteur de facteur pour les enzymes, telles que les familles Sirtuin et PARP des enzymes, qui modifient l'expression des protéines régulant les protéines, et sont impliquées dans la réparation de l'ADN, l'inflammation et la réponse immunitaire innée. Les niveaux réduits de NAD + sont associés à des maladies liées à l'âge, notamment les troubles métaboliques, le cancer et les maladies neurodégénératives. Par conséquent, il y a un énorme intérêt à développer des stratégies thérapeutiques pour augmenter les niveaux cellulaires NAD + dans le but de prévenir et de traiter les conditions et les maladies liées à l'âge dans lesquelles NAD + est épuisée.

MIB-725 est un précurseur modifié dans la voie de biosynthèse NAD +. Après son administration orale, MIB-725 subit une biotransformation pour produire NAD +. Metro International Biotech développe ce composé pour la prévention et le traitement des maladies liées à l'âge avec un accent initial spécifique sur la prévention des lésions rénales aiguës (AKI) chez les adultes à risque qui subissent une chirurgie de pontage coronarien. Vers cet objectif à long terme, l'essai de phase 1 proposé déterminera la sécurité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique des doses ascendantes uniques et multiples de MIB-725.

Il s'agit d'une étude de phase 1 d'une étude en deux parties qui aura une soumission distincte. La première partie est une étude triste dans laquelle 100, 200, 400 ou 800 mg de MIB-725 seront administrés en tant que dose orale unique dans l'ordre croissant en commençant par la dose la plus faible (100 mg). La sélection de ces doses a été informée par les études de toxicologie et de pharmacologie chez le rat et les chiens de beagle. Quatre groupes de participants seront étudiés. Le premier groupe de 8 participants recevra une dose unique de 100 mg de MIB-725 par voie orale. Si aucune toxicité limitant la dose n'est observée à cette dose, la deuxième cohorte (n = 8) recevra une dose unique de 200 mg MIB-725; La troisième cohorte (n = 8) recevra une dose unique de 400 mg MIB-725; et la quatrième cohorte (n = 8) recevra une dose unique de 800 mg MIB-725. L'escalade de dose au niveau supérieur sera basée sur l'examen des données de sécurité à la dose inférieure et guidée par les critères d'escalade de dose pré-spécifiés.

La triste partie 1 permettra la sélection de la plage de doses et de fréquences de dosage qui peuvent être administrées en toute sécurité dans la dose ascendante multiple ultérieure (MAD).

Objectifs et objectifs spécifiques des objectifs primaires pour déterminer la sécurité et la tolérabilité des doses ascendantes uniques administrées par voie orale (100, 200, 400 et 800 mg) de MIB-725 chez des adultes en bonne santé. La sécurité sera évaluée en évaluant un examen physique qui comprend un examen oculaire externe, des signes vitaux, des événements indésirables et des changements dans la numération sanguine, l'EKG, l'analyse d'urine, les mesures de coagulation et les chimies sanguines, y compris mais sans s'y limiter , tests de fonction hépatique (ALT, AST, bilirubine, phosphatase alcaline), acide urique et créatine kinase.

Objectifs secondaires pour étudier la pharmacocinétique des doses ascendantes uniques administrées par voie orale de MIB-725 chez des adultes en bonne santé en commençant par la dose de 100 mg et en déformant la dose dans l'ordre croissant à la dose maximale de 800 mg ou à une dose tolérée maximale si cela est inférieur à 800 Mg.

1. Caractériser l'évolution temporelle des concentrations sanguines de MIB-725 et les concentrations de COUPER 0-24 H après l'administration unique de chaque niveau de dose de MIB-725 - 100, 200, 400 et 800 mg.
2. Caractériser d'autres paramètres PK à dose unique de MIB-725, tels que la concentration de sang maximale observée (CMAX), le temps d'atteindre la concentration de sang maximale observée (TMAX), T1 / 2 La demi-vie sanguine apparente, la vitesse de vitesse d'élimination des terminaux apparente, zone sous la courbe de concentration sanguine par rapport à la courbe temporelle du temps zéro à la dernière concentration mesurable (auclast), superficie sous la concentration sanguine par rapport à la courbe temporelle de la période zéro à 24 heures (AUC24HR), et la zone sous la courbe de concentration sanguine du temps zéro à l'infini (Aucinf) comme le permet les données d'exposition.
3. Caractériser l'évolution temporelle des concentrations sanguines de métabolites de MIB-725 et leurs concentrations de COUPE 0-24 H après administration unique de chaque niveau de dose de MIB-725 - 100, 200, 400 et 800 mg. Caractériser les autres paramètres PK à dose unique des métabolites du MIB-725, tels que la concentration de sang maximale observée (CMAX), le temps d'atteindre la concentration de sang maximale observée (TMAX), T1 / 2 La demi-vie sanguine apparente, le taux d'élimination terminal apparent (TMAX), T1 / 2 Constante, surface sous la courbe de concentration sanguine par rapport à la courbe de temps du temps zéro à la dernière concentration mesurable (Auclast), superficie sous la concentration sanguine par rapport à la courbe de temps à partir du temps zéro à 24 heures (AUC24HR), et la zone sous la courbe de concentration sanguine du temps zéro à l'infini (Aucinf) comme le permet les données d'exposition.

Caractériser la pharmacodynamique à dose unique de MIB-725 en analysant les concentrations sanguines de NAD + et des concentrations plasmatiques des métabolites de NAD + et MIB-725. Les concentrations dans l'urine de N-méthly-2-pyridone-5-carboxamide [2-PY], N-méthly-4-pyridone-3-carboxamide [4-PY], nicotinamide, 1-méthynicotinamide, acide nicotinique et acide nicotinurique sera également mesuré.

Analyses PK - PD pour relier les changements dans la dose de MIB-725 et les concentrations circulantes au changement de base dans le sang NAD + AUC0-24H et les concentrations plasmatiques de NAD + -métabolites.

Objectifs exploratoires

1. Pour caractériser les changements dans la glycémie et les taux d'insuline et la résistance à l'insuline en utilisant HOMA-IR à 2 et 4 heures après une seule dose de chacun des quatre niveaux de dose de MIB-725 par rapport à la ligne de base.
2. Pour caractériser les changements dans les lipides plasmatiques à 24 heures après une seule dose de chacun des quatre niveaux de dose de MIB-725 par rapport à la ligne de base.

Conception globale de l'étude Il s'agit d'une étude de phase 1 composée de 2 parties dans un seul centre (Brigham and Women's Hospital, Boston, MA). Ce protocole est réservé à la partie 1. La partie 1 sera une étude de dose unique chez des volontaires sains

Description générale de la conception de l'étude Dose unique chez des volontaires sains Ceci est un seul centre, une étude de dose ascendante à marque ouverte pour évaluer la sécurité, la tolérabilité, la PK et la PD de MIB-725 dans la maison communautaire, des adultes en bonne santé. Jusqu'à 4 cohortes successives de 8 sujets chacune seront inscrites à cet essai.

Les sujets seront projetés pour la conformité aux critères d'inclusion et d'exclusion et ceux qui répondent aux critères d'éligibilité seront offerts à la participation à l'étude. Le dosage sentinelle sera utilisé pour les deux premiers niveaux de dose (100 mg et 200 mg). Huit sujets seront inscrits à chaque cohorte pour recevoir une seule dose de MIB-725.

Le MIB-725 sera administré à des cohortes successives à l'escalade des niveaux de dose (100, 200, 400 et 800 mg) dans des conditions de jeûne. Les sujets seront suivis pendant 28 jours suivant le dosage selon l'annexe A: calendrier des événements. Nous utiliserons le dosage de Sentinel pour les deux premiers niveaux de dose. Un seul participant sera dosé d'abord avec le médicament actif, et si aucun événement indésirable grave ou grave n'est observé dans ce premier participant, les participants supplémentaires de cette cohorte de dose seront ensuite dosés au même niveau de dose. Le dosage sentinelle sera utilisé dans les cohortes de dose de 100 et 200 mg.

L'escalade de la dose sera séquentielle et se déroulera tant qu'aucun DLT prédéfini ou critère d'arrêt n'est respecté. L'inscription à la prochaine cohorte de dose ne commencera pas tant qu'une évaluation de toutes les données de sécurité disponibles sur tous les sujets jusqu'au jour 7 de l'étude soutient l'escalade à la cohorte suivante.

Les sujets éligibles viendront à l'unité de recherche clinique le jour 1 pendant environ 9 heures pour l'administration du médicament de l'étude et l'échantillonnage et l'observation fréquents pendant 8 heures. Après les évaluations de référence, une dose unique de MIB-725 sera administrée par voie orale dans le centre de recherche clinique. Les sujets seront libérés après le prélèvement sanguin de l'heure 8 et reviendront pour les visites ambulatoires aux heures 24 et 48, et les jours 5, 7, 14 et 28 après l'étude de l'administration du médicament pour les évaluations selon le tableau des événements.

Les évaluations PK seront effectuées pré-dose et à 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 120 et 168 heures et le jour 28 après l'administration du produit d'enquête.

Les évaluations de la MP seront effectuées avant la dose et à des moments spécifiques après l'administration du médicament à l'étude.

Tous les sujets seront suivis pendant un total de 28 jours après l'administration des produits d'enquête.

Durée estimée de l'étude La durée de l'étude pour chaque sujet devrait se situer jusqu'à 6 semaines, ce qui comprend la période de visite de dépistage jusqu'à 2 semaines et la période d'échantillonnage de 28 jours après l'administration des produits d'enquête. La progression vers une dose plus élevée nécessite un examen des données de sécurité de l'ensemble de la cohorte jusqu'à 7 jours après la dose par le comité d'examen de la sécurité. Les 4 niveaux de dose seront étudiés séquentiellement. Ainsi, le procès peut prendre jusqu'à 6 mois pour terminer.