Фаза 1а Одноцветная доза исследования MIB-725 у здоровых взрослых

Никотинамид аденин-динуклеотид (NAD), критически важный кофактор для функционирования всех живых клеток, необходим для ферментативных процессов, которые генерируют энергию внутри клетки, посредством продукции АТФ во время гликолиза, цикла Krebs и окислительного фосфорилирования (1-3) Полем NAD+ также служит коэффициентом для ферментов, таких как семейства ферментов сиртуина и PAR Снижение уровней NAD+ связано с возрастными заболеваниями, включая метаболические расстройства, рак и нейродегенеративные заболевания. Следовательно, существует огромный интерес к разработке терапевтических стратегий для повышения клеточных уровней NAD+ с целью предотвращения и лечения возрастных состояний и заболеваний, при которых NAD+ истощается.

MIB-725 является модифицированным предшественником в биосинтетическом пути NAD+. После перорального введения MIB-725 подвергается биотрансформации, чтобы получить NAD+. Metro International Biotech разрабатывает это соединение для профилактики и лечения возрастных заболеваний с конкретным первоначальным акцентом на профилактику острого повреждения почек (ОПП) у взрослых из группы риска, которые проходят операцию по шунтированию коронарной артерии. К этой долгосрочной цели предложенное исследование фазы 1 будет определять безопасность, переносимость, фармакокинетику и фармакодинамику одиноких и множественных восходящих доз MIB-725.

Это исследование фазы 1 двух частей, которое будет иметь отдельное представление. Первая часть-это печальное исследование, в котором 100, 200, 400 или 800 мг MIB-725 будут вводить в виде одной пероральной дозы в порядке возрастания, начиная с самой низкой (100 мг) дозы. Выбор этих доз был проинформирован о исследованиях токсикологии и фармакологии у крыс и биглей. Четыре группы участников будут изучены. Первая группа из 8 участников получит одну дозу 100 мг MIB-725 перорально. Если в этой дозе не наблюдается ограниченная доза токсичности, вторая когорта (n = 8) получит одну дозу 200 мг MIB-725; Третья когорта (n = 8) получит одну дозу 400 мг MIB-725; и четвертая когорта (n = 8) получит одну дозу 800 мг MIB-725. Эскалация дозы до следующего уровня будет основана на обзоре данных безопасности в нижней дозе и руководствуясь предварительно указанными критериями эскалации дозы.

Печальная часть 1 позволит выбирать диапазон доз и частот дозирования, которые можно безопасно вводить в последующих множественных восходящих дозах (MAD).

Конкретные цели и задачи Основные цели для определения безопасности и переносимости перорально вводимых единых восходящих доз (100, 200, 400 и 800 мг) MIB-725 у здоровых взрослых. Безопасность будет оцениваться путем оценки физического обследования, которое включает в себя внешнее обследование глаз, жизненно важные признаки, неблагоприятные явления и изменения в количестве крови, ЭКГ, анализ мочи, меры коагуляции и химии крови, включая, помимо прочего, глюкозу в крови, электролиты, креанин , тесты функции печени (Alt, AST, билирубин, щелочная фосфатаза), мочевая кислота и креатинкиназа.

Вторичные цели по изучению фармакокинетики перорально вводили отдельные восходящие дозы Mib-725 у здоровых взрослых, начиная с дозы 100 мг, и обостряя дозу в порядке возрастания до максимальной дозы 800 мг или максимальной дозы, если это ниже 800 мг.

1. Характеризуйте время концентраций в крови MIB-725 и концентрации в рамках капитала 0-24 ч после единого введения каждого уровня дозы MIB-725-100, 200, 400 и 800 мг.
2. Охарактеризуйте другие параметры PK в одиночной дозе PK MIB-725, такие как наблюдаемая пиковая концентрация в крови (CMAX), время достижения наблюдаемой пиковой концентрации в крови (TMAX), T1/2 очевидная период полураспада в крови, кажущаяся скорость элиминации терминала Площадь под кривой концентрации в крови в зависимости от времени от нуля до последней измеримой концентрации (AUCLAST), площадь под концентрацией в крови против кривой времени от нуля до 24 Часы (AUC24HR) и площадь под кривой концентрации в крови от нуля до бесконечности (AUCINF), как это разрешено данными воздействия.
3. Характеризуйте время концентрации метаболитов в крови в MIB-725 и их концентрациях в рамках штата 0-24 ч после единого введения каждого уровня дозы MIB-725-100, 200, 400 и 800 мг. Охарактеризуйте другие параметры PK Meb-725, такие как наблюдаемая пиковая концентрация в крови (CMAX), время достижения наблюдаемой пиковой концентрации в крови (TMAX), T1/2. Постоянная, область под концентрацией в крови в зависимости от кривой времени от нуля до последней измеримой концентрации (AUCLAST), площадь под кривой концентрации в крови в зависимости от кривой времени от времени от времени Время от нуля до 24 часов (AUC24HR) и площадь под кривой концентрации в крови от нуля до бесконечности (AUCINF), разрешенной данными воздействия.

Охарактеризовать единую дозу фармакодинамику MIB-725 путем анализа концентраций в крови NAD+, и концентрации метаболитов NAD+ и MIB-725 в плазме. Концентрации в моче N-метил-2-пиридон-5-карбоксамид [2-пирог], N-Methly-4-пиридон-3-карбоксид [4-пиксел], никотинамид, 1-метиникотинамид, никотиновая кислота и никотинуриновая кислота также будет измерен.

PK-PD анализирует, чтобы связать изменения в дозе MIB-725 и циркулирующих концентрации с изменением базового уровня в концентрациях NAD+ AUC0-24H и в плазме NAD+ -метаболитов.

Исследовательские цели

1. Чтобы охарактеризовать изменения в уровнях глюкозы в крови и инсулине и резистентности к инсулину с использованием HOMA-IR через 2 и 4 часа после одной дозы каждой из четырех уровней дозы MIB-725 по сравнению с исходным уровнем.
2. Охарактеризовать изменения в плазменных липидах через 24 часа после одной дозы каждой из четырех уровней дозы MIB-725 по сравнению с исходным уровнем.

Общий дизайн исследования Это исследование фазы 1, состоящее из 2 частей в одном центре (Бригам и Женская больница, Бостон, Массачусетс). Этот протокол предназначен только для части 1. Часть 1 будет исследованием в одиночной дозе на здоровых добровольцах

Общее описание дизайна исследования однократная доза у здоровых волонтеров Это одно центральное, открытое исследование с одной восходящей дозой для оценки безопасности, терпимости, PK и PD MIB-725 в жилище сообщества, здоровых взрослых. До 4 последовательных когортов по 8 субъектов будут зачислены в этот процесс.

Субъекты будут проверены на соответствие критериям включения и исключения, а те, кто соответствует критериям приемлемости, будет предложено участвовать в исследовании. Дозирование Sentinel будет использоваться для первых двух уровней дозы (100 мг и 200 мг). Восемь предметов будут зачислены в каждую когорту, чтобы получить одну дозу MIB-725.

MIB-725 будет вводить в последовательные когорты на эскалационных уровнях дозы (100, 200, 400 и 800 мг) в условиях поста. Субъекты будут соблюдаться в течение 28 дней после дозирования в соответствии с Приложением A: Расписание событий. Мы будем использовать дозирование Sentinel для первых двух уровней дозы в. Сначала только один участник будет дозироваться с активным препаратом, и если у этого первого участника не наблюдается серьезных или серьезных побочных эффектов, дополнительные участники в этой группе дозы будут затем дозироваться на том же уровне дозы. Дозирование Sentinel будет использоваться в дозе 100 и 200 мг.

Эскалация дозы будет последовательной и будет продолжаться до тех пор, пока не соответствуют предварительно определенного DLT или критерии остановки. Зачисление в следующую дозы не начнется до тех пор, пока оценка всех доступных данных безопасности по всем субъектам в течение 7 -й дни исследования не подтвердит эскалацию в следующей когорте.

Приемлемые субъекты придут в отделение клинических исследований в течение 1 -го дня в течение приблизительно 9 часов для введения исследуемого препарата, а также частых отборов и наблюдения в течение 8 часов. После базовых оценок в Центре клинических исследований будет введена однократная доза MIB-725. Субъекты будут выписаны после розыгрыша крови 8 и вернутся для амбулаторных посещений в часах 24 и 48, а в 5, 7, 14 и 28 и 28 после изучения Управления лекарств по оценкам в соответствии с таблицей графика событий.

Оценки PK будут выполняться до дозы и в 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 120 и 168 часах и на 28-й день после введения исследовательского продукта.

Оценки БП будут выполняться до дозы и в определенные моменты времени после введения учебного препарата.

Все субъекты будут соблюдать в общей сложности 28 дней после администрирования расследования.

Предполагается, что продолжительность исследования для каждого субъекта составит до 6 недель, что включает в себя период посещения скрининга до 2 недель и 28-дневный период отбора проб после администрирования исследования продукта. Проведение до более высокого уровня дозы требует пересмотра данных безопасности со всей когорты до 7 дней после дозы Комитетом по рассмотрению безопасности. 4 уровня дозы будут изучены последовательно. Таким образом, судебное разбирательство может занять до 6 месяцев.