進行固形腫瘍に対する同種B7H3 CAR-γδT細胞療法
進行固形腫瘍の治療におけるB7H3 CAR-γδT細胞注射の安全性と忍容性に関する臨床研究
γδT細胞は、特定の主要組織適合性複合体(MHC)に依存することなく、IPPリン酸化代謝産物などの非ペプチド腫瘍抗原を直接認識できます。 このユニークな特徴は、移植片対宿主疾患(GVHD)のリスクが低いことにつながります。 同種腫瘍療法におけるγδT細胞の臨床的安全性は複数回検証されており、ユニバーサルCAR-T細胞療法の開発における重要な可能性を強調しています。
B7陰性共刺激分子ファミリーのメンバーであるB7H3(CD276)は、正常組織では最小限に発現または存在しないが、さまざまな腫瘍組織で高度に発現している。 その結果、B7H3は、非常に有望な腫瘍関連抗原と、実質的な治療可能性を持つ普遍的な薬物標的と見なされています。
γδT細胞をキャリア細胞として利用することにより、進行固形腫瘍のためのユニバーサルB7H3 CAR-γδT細胞注入の開発は、自己細胞の調製の故障や治療の遅延などのリスクに効果的に対処できます。 この革新的なアプローチは、固形腫瘍治療のための非常に効率的なソリューションを提供し、この分野で免疫療法を進めるための大きな可能性を秘めています
調査の概要
詳細な説明
この研究は、膜上のB7H3を標的とするキメラ抗原受容体(CAR)を発現させるために遺伝子組み換えされた健康なドナーに由来するγδT細胞を使用した、盲検、用量エスカレーション探索的臨床試験です。 前臨床in vitroおよびin vivo実験により、修飾されたCAR-γδT細胞がB7H3陽性腫瘍細胞に対して特定の細胞毒性を持っていることが示されました。
患者の疾患の状態によれば、それらは静脈内注入群と腹腔内注入群に分けられました。 両方のグループは、「3+3」デザインを使用して用量エスカレーション研究を受けました。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- 初期フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前:Changsong Qi
- 電話番号:010-88196561
- メール:xiwangpku@126.com
研究連絡先のバックアップ
- 名前:Lin Shen
- 電話番号:010-88196561
- メール:doctorshenlin@sina.cn
研究場所
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Beijing、中国
- Beijing Cancer Hospital
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コンタクト:
- Changsong Qi, Ph.D
- 電話番号:+86-13811394004
- メール:xiwangpku@126.com
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 18歳以上の年齢、性別は制限されていません。
- 予想生存時間≥3か月。
- ECOGスコア0〜1;
- 臨床診断基準を満たし、標準的な治療に失敗した悪性固形腫瘍の明確な病理学的診断を受けた患者。
- 免疫組織化学(IHC)染色またはフローアッセイによるB7H3の陽性陽性。
- Recist v1.1による少なくとも1つの評価可能な病変の存在。
- 開腹群の患者の腹膜(転移性)および卵巣癌に限定されている腫瘍。
実質的に正常な骨髄予備機能と正常な肝臓および腎機能(細胞注入による最初の治療の前に実験室検査を実現する必要があります):
血液:白血球数(WBC)≥3E9/L、リンパ球数(LY)≥0.8E9/L、ヘモグロビン(HB)≥80g/L、血小板(PLT)≥75e9/L;肝臓:alt≤3×uln; AST≤3×ULN;総ビリルビン≤3.0×uln;腎臓:血清クレアチニン≤1.5×正常範囲(ULN)の上限;心臓:心エコー検査で左心室駆出率≥50%。肺:酸素のない正常な酸素飽和。
- 妊娠検査は、出産の可能性を秘めた女性にとって陰性である必要があり、男性と女性の両方が治療中およびその後1年間効果的な避妊を使用することに同意する必要があります。
- 試験の要件と問題を理解し、必要に応じて臨床研究に喜んで参加することができます。
- トライアルインフォームドコンセントフォームに署名します。
除外基準:
- 既知の過敏症、アレルギー、不耐性、または細胞注入に対する反論、またはフルダラビンやシクロホスファミドを含む研究で使用できる薬物成分のいずれか。
- 細胞注入の1か月以内に免疫抑制薬を継続的に使用している患者。
- インフォームドコンセントフォームに署名する前に6か月以内に脳血管事故または発作。
- 症候性脳転移;
- 試験要件との協力を妨げる既知の精神医学的または薬物乱用障害。
- B型肝炎表面抗原(HBSAG)陽性またはB型肝炎コア抗体(HBCAB)陽性と、正常な参照範囲内にないB型肝炎ウイルス(HBV)DNA力価の末梢血液検査。 C型肝炎ウイルス(HCV)抗体陽性および末梢血C型肝炎ウイルス(HCV)RNA陽性;ヒト免疫不全ウイルス(HIV)抗体陽性;梅毒は梅毒陽性;
- 深刻な心臓病:不安定な狭心症、心筋梗塞(スクリーニングの6か月以内に発生する)、うっ血性心不全(NYHA分類≥III)、および重度の不整脈を含むがこれらに限定されない。
- 全身療法を必要とする活動性または制御されていない感染症の存在(軽度の泌尿生殖器および上気道感染症を除く);
- 以前の治療の急性毒性効果から回復していません(研究疾患および病歴に関連する異常を除き、グレード2の前療法誘発性または臓器毒性≥グレード2)。
- 免疫不全の診断が確認されています
- 全身療法を必要とする活性感染症に苦しむ;
- 細胞注入から2年以内に妊娠することを計画している出産可能性の女性被験者。または、パートナーが細胞注入から2年以内に妊娠することを計画している男性被験者。
- スクリーニングの1か月以内に別の革新的な薬物の臨床研究への参加。
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:処理
- 割り当て:非ランダム化
- 介入モデル:単一グループの割り当て
- マスキング:なし(オープンラベル)
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的:静脈内注入群
進行した固形腫瘍の患者。
フルダラビンとシクロホスファミドのコンディショニング化学療法レジメンが投与され、その後、b7H3キメン抗原受容体γδT細胞を標的とする治療治療が行われます。
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静脈内注入群:30mg/m2 x 3日(4日目-2)
静脈内注入群:500mg/m2 x 3日(4日目-2)
6.0×107 CAR+セル、2.0×108CAR+細胞、および6.0×108CAR+細胞の単一注入
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実験的:腹部注入群
卵巣癌または腹膜(転移性)がんの患者。明らかな腹水を持つ被験者については、腹水を可能な限りきれいに汲み上げ、細胞注入を行う前に腹部を生理食塩水ですすいでいる必要があります。
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6.0×107 CAR+セル、2.0×108CAR+細胞、および6.0×108CAR+細胞の単一注入
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象の発生率(AE)
時間枠:12か月
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AEは、B7H3 CAR-γδT細胞の注入後のランダム化の日から12か月後の不利な医療イベントとして定義されます。
その中で、サイトカイン放出症候群(CRS)および免疫細胞関連神経毒性症候群(ICANS)は、米国移植細胞療法協会(ASTCT)基準であるグレードされました。急性GVHD国際コンソーシアム。
他のAEは、有害事象の一般的な用語基準(CTCAE)v5.0に従って等級付けされました。
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12か月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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最良の客観的回答率
時間枠:12か月
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完全な反応(CR)、部分反応(PR)、安定疾患(SD)、進行性疾患(PD)、または評価者によって評価され、Recist 1.1基準に基づいた治療に対する最良の反応としての不評価(UE)の発生率。
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12か月
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応答期間(DOR)
時間枠:12か月
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DORは、最初のCRまたはPR(その後確認されます)の日付として、調査官によって評価され、RECIST 1.1基準、または原因に関係なく死亡に基づいて定義されます。
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12か月
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進行フリーサバイバル(PFS)
時間枠:12か月
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PFSは、B7H3 CAR-γδT細胞の注入日から、調査員によって評価された疾患進行の日付まで、RECIST 1.1基準、または死亡の原因に基づいて定義されます。
分析データのカットオフ日によって進行の基準を満たしていない参加者は、最後の評価可能な疾患評価日に検閲されました。
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12か月
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全生存(OS)
時間枠:12か月
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OSは、B7H3 CAR-γδT細胞の注入から死亡日までの時間として定義されます。
分析データのカットオフ日で死亡していない被験者は、最後の連絡日に検閲されます。
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12か月
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免疫原性:抗薬物抗体(ADA)の被験者の割合
時間枠:12か月
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ADAには、抗ドナーγδT抗体または抗B7H3 CARシングルチェーン可変フラグメント抗体が含まれます。
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12か月
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薬力学
時間枠:注入から最大28日後
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サイトカインには、主にインターロイキン-2(IL-2)、IL-6、IL-8、IL-10、腫瘍壊死因子-α(TNF-α)、C反応性タンパク質(CRP)、フェリチンが含まれます。
ピークは、サイトカインの最大塩基後レベルとして定義されました。
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注入から最大28日後
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薬物動態
時間枠:12か月
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末梢血および腹水の数によって評価されたB7H3 CAR-γδT細胞の持続性
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12か月
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協力者と研究者
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研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- QH10407-ST-01(0)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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