Rett症候群における単一用量AAV-MECP2安全性/忍容性と有効性

研究の背景：

Rett症候群（RTT）は、主に女性に影響を与える先天性神経発達障害です。 その典型的な臨床症状には、出生後6〜18か月後の神経発達の停止、認知、言語能力、手機能などの獲得したスキルの喪失、しばしばステレオタイプの手の動き、異常な呼吸リズム、発作、不安障害が伴うことが含まれます。 RTTは、約1/10000-15000の発生率を持つまれな疾患であり、女性の知的障害の10％以上を占めると推定されています。 それは患者とその家族に大きな影響を与え、彼らの社会的機能に深刻な損害を与え、非常に低い生活の質があります。

典型的なRTT患者の約90〜95％と非定型RTT患者の40〜50％が、メチル化CPG結合タンパク質2（MECP2）をコードする遺伝子の異常、ならびにMECP2遺伝子の変異または削除を検出しました。 ヒトMECP2遺伝子はXQ28にあり、そのエンコードされたタンパク質メチル化CPG結合タンパク質2はメチル化ドメインファミリーのメンバーです。 これは、RNAスプライシングを調節する転写阻害因子であり、脳の重要なエピジェネティックレギュレーターであり、神経機能に影響を与えます。 動物実験では、MECP2欠損マウスが、遺伝子工学技術を通じてMECP2タンパク質補給を受けた後、RTT症状の有意な改善を示したことがわかった。

近年、脊髄筋萎縮（SMA）などの神経筋疾患における遺伝子治療の成功は、人体に遺伝子治療技術を適用する可能性を実証しています。 2021年以来、TayshaとNeurogeneは、Rett症候群の遺伝子治療の臨床試験を実施しています。 現在、2人の成人RTT患者と3人の子供が投与を完了しており、好ましい安全性プロファイルを示しています。 深刻な治療関連の有害事象はなく、MECP2過剰発現毒性または症状の報告もありませんでした。

上海ジアオトン大学医学部のongjiang研究所の上級研究者であるQiu Zilong教授は、RTTに関する長期研究を実施しています。 2012年には、MECP2がニューロンシナプス恒常性の可塑性を調節することが発見されました。 2014年には、MECP2がマイクロRNAスプライシング処理を調節することが発見されました。 2016年にモンキー動物モデルを食べるMECP2トランスジェニックカニを確立しました。 2019年、MECP2マウスの神経メカニズムが特定され、遺伝子編集介入療法が試みられました。 2022年にMECP2変異マウスAAV遺伝子治療技術ロードマップを確立し、発明の特許を申請します。 独立して開発されたAAV-MECP2は、外側心室注射実験におけるMECP2ノックアウトマウスの寿命を著しく延長し、CAGプロモーターによるAAV-MECP2の治療効果は、同様の製品よりも有意に優れていました。 サルにおける髄腔内投与の安全性と有効性は8か月間テストされており、血液ルーチン、血液生化学、および免疫因子の指標はすべて良好な安全性を示しています。

要約すると、RTTは患者に大きな害をもたらす深刻な神経発達障害であり、現在効果的な治療方法はありません。 研究者によって開始された臨床試験は、重要な医学的および社会的価値を持つ単一の髄腔内注射を介して、レット症候群の治療におけるAAV-MECP2の安全性、忍容性、および予備的有効性を評価することを目指しています。 髄腔内投与の安全性と有効性は8か月間テストされており、血液ルーチン、血液生化学、および免疫因子の指標はすべて良好な安全性を示しています。

調査の概要：

全体的な研究デザイン：

研究者によって開始されたAAV-MECP2の多施設、片腕、単一の髄腔内用量探査研究は、2つの標的用量を探索することを目的としています。3人の被験者は、RTTの治療におけるAAV-MECP2の単一髄腔内注射の安全性、耐性、および寛容性の予備的な有効性を評価します。

研究集団：

2〜10歳の子供は、広州女性および小児医療センターの神経学/行動開発部門およびXiamen小児病院の子ども保健局での協議を通じてRTTと診断されています。

テスト場所：

広州医科大学の女性と小児医療センターの研究病棟

途中で基準を終了：

家族は、インフォームドコンセントを取得した後も研究から撤退することができます。

剥離/除外の基準：

私。 患者は、研究期間中に使用される治療薬を調整する必要があります。

ii。 研究中、研究から禁止されている薬物/治療の使用が必要です。研究中に、次の付随する薬物/治療が禁止されています。

• 筋肉障害または神経変性疾患の治療に使用される薬物（抗てんかん薬を除く）。
• 糖尿病の治療に使用される薬物。
• 免疫抑制剤（グルココルチコイド、シクロスポリン、タクロリムス、メトトレキサート、シクロホスファミド、静脈内免疫グロブリン、リツキシマブなど）は、登録前に3か月以内に開始されました。
• 登録前に抗てんかん薬やリハビリテーション治療計画を使用していない人のために、在住薬を使用するか、登録後にリハビリテーション治療計画を実施しました。

iii。 確立された薬物計画に従って、病院で1週間治療に出席できません。 IV。 時間のコミュニケーションと調整後、プロジェクトの評価を完了することはできません。 v。 研究期間中に有害事象、実験室の異常、またはその他の病状が発生し、適切な対策が講じられた場合、研究者は、試験を継続することで被験者のリスクを高める可能性があると考えています。

参加者の数とグループ化方法：

注射群には6人の参加者がいました。 6人の被験者が順番に試験に登録され、1人の患者が投与を完了し、1か月のフォローアップ中に有意な用量制限毒性（DLT）は観察されませんでした。 後者の被験者は、試験薬に登録されました。

DLT定義：投与後30日以内に発生し、研究者によってAAV-MECP2に関連する可能性がある、または間違いなく関連すると判断された次のイベント（NCI CTCAE v5.0に従って等級付け）のいずれか（4.2有害事象の重症度を参照）：≥3グレード3の有害事象。レベル3の実験室の異常は、必要な医学的介入を伴う7日以上にわたって持続します。レベル4の実験室異常。

実験薬：

実験薬：AAV-MECP2；活性成分：ニューロン特異的プロモーター（CAG）駆動型MECP2を含む組換えAAV遺伝子治療ベクター。付属品：4-ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、グルコース、ポロキサマーF68、および注入水。剤形：髄腔内注射;外観：無色で透明な液体。仕様：2×1014 VG/mLの力価と0.5 mLの体積を備えた独立して包装されたペニシリンボトル。管理ルート：髄腔内注射;投与頻度：1時間;

研究の手順と方法：

1. 介入方法：AAV-MECP2、20mL生理学的生理食塩水、2つの探索用量（用量1、用量2、以下で詳細）、単一の髄腔内注射。

   薬物用量：

   用量探査ルールは、従来の「3+3デザイン」から進化しました。 この研究の2つのプリセット用量レベルは次のとおりです。用量2（1.5×1015VG/個人）。

   この研究の2つのプリセット用量レベルは、用量1の初期用量レベルと高用量レベルの用量2です。研究プロセス中に、SRCの承認を受けた累積安全性と有効性データに基づいて、用量1以下の用量レベルまたは用量1と用量2の間の用量2を探索することができます。

   用量1レベルでは、最初に3人の被験者が登録され、次にDLT観測期間中に、3人の被験者の中でDLTを開発した被験者の数が観察されました。 DLTがあることが観察された被験者の数に基づいて、次の用量群に増加するか、現在の用量群を維持するか、低用量群に減少するかを決定します。

   1. この用量に登録されている3人の被験者がDLTを開発したり、1人の被験者のみがDLTを開発したりしない場合、投与量を高用量群に増やすか、試験を停止できます（すでに用量2の場合）。
   2. この用量に登録された3人の被験者のうち2人がDLTを発達させると、SRCが決定を下すまで、新しい被験者への管理は停止されます。この時点で、現在の安全性と有効性データの包括的な評価の後、SRCは次の3つの解像度のいずれかを提供します。 current現在の用量に3つの追加の評価可能な被験者を追加します。 ③実験を停止します。

   SRCは、研究者と協力的な医療モニターで構成される被験者の安全データのレビューを担当する安全レビュー委員会の略です。 研究プロセス中、SRCは被験者の安全性を保護する責任があり、その責任は次のとおりです。

   各参加者の安全性の問題を確認します。被験者が研究治療を受け続けている間、定期的に安全データを確認してください。各段階の被験者の数を拡大する必要があるかどうか、および用量のエスカレーションまたは用量削減など、次の用量段階に進むことができるかどうかを評価します。研究データと結果を秘密にしてください。

2. 薬物管理：

受けたすべての研究介入製品について、研究者または指定された担当者は、輸送中に適切な温度条件が維持されていることを確認する必要があり、研究介入製品を使用する前に矛盾が報告および解決されています。 この研究製品は、ペニシリンボトルに包装され、ドライアイスで輸送されます。 それを受け取った後、リサーチセンターはそれを-75±15°で保存します。

登録された被験者のみが研究介入を受けることができ、認定された研究センターのスタッフのみが研究介入を提供または管理することができます。 すべての研究介入は、示された貯蔵条件に応じて安全で環境的に制御され、監視された（手動または自動的に）監視され、研究者と認可された研究センターのスタッフのみがこの地域にアクセスできるように保存する必要があります。

研究センターの研究者または医薬品マネージャーは、研究介入製品を数えて検証し、関連する記録を維持するものとします（つまり、 記録と最終処分記録の受信と検証）。

研究評価：

研究プログラムとそのスケジュールは、「研究スケジュール」にあります。 この表にはすべての評価がリストされ、「x」を使用して、各訪問で実行された評価を表します。 被験者が特別な理由によりトライアルセンターに行くことができない場合、被験者またはその法定代理人は、他の代替手段（電話や仮想ビデオなど）を介してトライアルセンターのスタッフに連絡することができます。 連絡中に有害事象と付随する薬の詳細を収集する必要があります。 この期間中、参加者は研究訪問中に指定された臨床検査や臨床評価に参加できない場合がありますが、関連するすべての情報を詳細に記録する必要があります。 被験者の実験データが収集されるか、代替方法を介して臨床評価が実施される場合、関連情報を詳細に記録する必要があります。

主要な結果測定：安全指標

1. 人口統計/病歴：

   私。現在の病歴：診断基盤、関連する症状、発達歴、現在および過去の投薬/回復治療の状態などを含む。 ii。 他の内部または外科的疾患（特に薬物アレルギー、脊髄外傷など）の既往。 iii。 妊娠年齢と出生前の検査における異常。 IV。 入院期間、理由、受けた治療、病気の進行を含む、出生以前の入院。実行可能な場合は、各入院診断にICD-10コーディング情報を提供します。 v。家族の歴史

2. 身体検査：

   私。神経学的検査を含む総体身体検査は、指定された訪問時に実施し、記録する必要があります。これには、少なくとも次の内容が含まれている必要があります：頭、目、耳、鼻/喉、心血管系、肺、腹部、筋骨格系、中枢神経系、皮膚。

   ii。バイタルサイン、身長、および重量：バイタルサインを測定する前に、被験者は少なくとも3分間静かで邪魔されない環境で休む必要があり、体温、収縮期および拡張期血圧、呼吸速度、脈拍、血液酸素飽和などの半仰pine位置で測定する必要があります。

   iii。 AAV-MECP2の髄腔内注射後、枕を除去して6時間平らに横になり、15分ごと（±5分）に血圧、呼吸速度、脈拍、酸素飽和度を測定および記録します。その後、AAV-MECP2の髄腔内注射の6時間後まで、1時間ごとに上記の指標を監視します。

   IV。 スクリーニング期間中、指定された訪問時に体重を測定し、体重を測定する必要があります。

3. 実験室調査：i。尿中のルーチン：比重、pH値、グルコース、タンパク質、血液、ケトン体、ビリルビン、ウロブリノーゲン、亜硝酸塩、白血球エステラーゼ（試験紙法）、顕微鏡検査（血液またはタンパク質検査結果が異常な場合）。

   ii。血液ルーチン：赤血球数、ヘモグロビン、血小板数、白血球数と分類数、ヘマトクリット、平均筋肉体積、平均筋細胞ヘモグロビン濃度、および網状赤血球数。 iii。 血液生化学：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（GGT）、アルカリホスファターゼ（ALP）、総ビリルビン、直接ビリルビン、総タンパク質、クレイケイン、尿素、尿素、カルシウム、カルシウム、およびカルシウム。

   IV。 心筋酵素スペクトル：クレアチンキナーゼ（CK）、クレアチンキナーゼイソ酵素（CK-MB）、ヒドロキシブチレートデヒドロゲナーゼ（HBDH）、乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）、および高感度トローニン（HSTNI）。

   v。凝固関数：活性化された部分トロンボプラスチン時間（APTT）、プロトロンビン時間（PT）、トロンビン時間（TT）、フィブリノーゲン（FG、FIB）、およびD-ディマー。

   vi。 免疫機能：末梢血リンパ球下亜集合数：％CD3、％CD4、％CD8 、CD4/CD8、％CD19

   vii。 血清サイトカインには次のものが含まれます。TNFαIFN-γ、IL-10 、IL-10。

4. 心電図（ECG）：従来の12リードECGは、心拍数を自動的に計算し、PR、QRS、QT、およびQTC間隔を測定できるECGデバイスを使用して取得されます。
5. 心エコー検査：スクリーニング期間中、潜在的な心臓病変と心機能障害を除外するために、経胸部心エコー検査が予定されます。 この検査は、研究センターの超音波医師と心臓専門医によって解釈および分析されました。
6. 胸部X線：スクリーニング期間中、患者で頻繁に発生する肺感染症を除外するために、胸部X線検査が主に実施されます。 プレーンフィルムで明確な診断を行うことが難しい場合は、被験者の保護者の同意を得て、追加の胸部CTプレーンスキャンを実行できます。
7. ヘッドMRI：スクリーニング期間中、解剖学的異常または除外する必要があるその他の中枢神経系病変を検出するには、ヘッドMRIプレーンスキャンが必要です。 フォローアップ期間中にスケジュールされた2つのヘッドMRIスキャンを使用して、AAV-MECP2注射に関連する毒性を評価し、中枢神経系の発達を監視しました。

二次的な結果測定：有効性評価

1. RTT固有の臨床的グローバルなインプレッションスケールの重症度（CGI-S）および臨床的グローバルインプレッションスケール改善（CGI-I）;
2. レットの重大度評価アンケート（RSSS）;
3. レット症候群の行動アンケート（RSBQ）;
4. 改訂された運動挙動評価（R-MBA）;
5. Rett症候群のハンド機能スケール（RSHFS）;
6. 子供の睡眠習慣アンケート;
7. レット子育てストレスアンケート。
8. Griffiths開発評価尺度 - 中国語版（GDS -C）：有効性評価として、相対的な発達年齢のみが使用されます。 年齢が8歳以上で、能力が6歳未満である場合、GDS-C評価は依然として使用されています。
9. 自閉症診断行動観測スケール（ADOS）;
10. 0〜6歳の子供の適応行動評価尺度（第2版） - 親評価フォーム。
11. 異常な行動スケール（ABC）;

12. てんかん記録：研究中、被験者の保護者は、発作の有無にかかわらず、発作、期間、頻度、発作の日付を含むすべての日付を含む発作の発生を記録する必要がありました。 研究者がてんかん発作の頻度と持続時間を評価するために、研究者のフォローアップ訪問ごとにそれを運んでください。

    てんかん発作の頻度は、5つのカテゴリを持つ秩序化された変数を使用して定義されます：増加、変化なし、75％の寛解、50％の寛解、発作なし。

13. ビデオの証拠：ベースライン期間、投薬入院期間、および注射後1、3、6、および12か月後の被験者の評価プロセスについて短いビデオ録画が行われます。 異常な行動が他の時間に発生した場合、研究者はビデオの証拠を追加することも決定する場合があります。 保護者/法的保護者は、ディスプレイ機能を改善したホームビデオを提供することもできます。 録音が完了すると、研究チームはすぐにビデオを暗号化されたコンピューターまたはラップトップにアップロードし、カメラストレージカードからビデオファイルを削除します。 協力当事者が受け取ったビデオは、機密の研究データと見なされます。 研究チームとパートナーは、ビデオ録画で被験者とその両親/保護者の身元情報を保護する責任があります。
14. 脳波（EEG）;
15. ウェアラブルリストバンド：睡眠状態を記録します。
16. 脳脊髄液と血液中の成長分化因子11（GDF11）：形質転換成長因子の分泌タンパク質-β（TGF -β）スーパーファミリー。 GDF11の突然変異は、頭蓋顔面、脊椎、および神経系を含む発達的異常につながる可能性があります。 最近の証拠は、GDF11遺伝子がMECP2によって調節される標的遺伝子の1つであることを示唆しています。MECP2は、GDF11エンハンサーのヒストンメチル化を誘導することによりGDF11の発現をダウンレギュレートします。 RTTマウスでは、GDF11の発現が減少しました。それどころか、MDSマウスでは、GDF11の発現が増加しました。

以前の研究では、GDF11は脳組織によって分泌され、血液中で検出できることが示されています。 したがって、この実験では、治療前後の血液中のGDF11レベルの変化を調査します。

免疫原性評価：

投与後にAAV9キャプシドによって誘導される液性および細胞免疫応答を評価するために、抗AAV9抗体検出のために末梢血を収集し（ELISA法）、AAV抗原特異的T細胞定量検出（IFN-γ酵素結合腸内細胞に関連する隔離型領域でのIMS-enzyme血液菌のアッセイであるAAV抗原特異的T細胞の定量的検出）を収集しました。 elispot）。 免疫原性の血液サンプルは、テストのために指定された第三者の研究所に送られました。

プレドニゾロンの予防的経口投与：

治療の24時間前に口頭で投与され、治療後9週間まで投与量と離脱規則に従って維持されました。

投与経路に関係なく、人体で使用されるほとんどすべての遺伝子治療薬は、投与後2〜4週間後に抗原特異的T細胞応答を観察しました。 この反応の潜在的な悪影響は、免疫媒介形質導入細胞のクリアランスとトランスジェニック発現の喪失です。

AAV遺伝子治療薬に対する体の免疫応答を緩和するために、被験者は予防的経口コルチコステロイドを服用し、注射を受ける24時間前にプレドニゾロンを使用する必要があります。

グルココルチコイドの使用中に、肝臓機能の指標に基づいて薬物療法を減らすか停止できるかを判断するために、定期的な肝臓機能のチェックアップを実施する必要があります。 GGT、AST、またはALTの値が2×ULN以上の場合、研究者は被験者の個々の状況に基づいて対応する治療を提供する必要があります。 AAV薬物使用に関する以前の臨床経験に基づいて、肝臓の酵素リバウンドのリスクの高い期間は、ホルモンの減少または中止から2週間以内です。 したがって、この段階では、肝機能の監視を強化する必要があります。 上記のプレドニゾロンの使用と還元計画の場合、研究者は被験者の安全評価に基づいてパーソナライズされた調整を行うことができます。 肝機能に加えて、末梢血抗原特異的T細胞のモニタリング結果も考慮する必要があり、必要に応じて他の免疫抑制剤を追加することができます。 使用されるグルココルチコイドがプレドニゾロン以外の製剤である場合、変換後のプレドニゾロンの同等の用量に基づいて投与量と離脱計画を策定する必要があります。

インフォームドコンセント：

臨床試験に参加している8歳未満の子どもたちは、ガーディアンから署名されたインフォームドコンセントフォームを取得する必要があり、被験者が理解できる範囲内の臨床試験に関する関連情報を通知する必要があります。 子供が臨床試験に参加することに同意する決定を下す能力を持っている場合、彼ら自身の同意も得られるべきです。臨床試験に参加している8歳以上の子供（8歳を含む）は、インフォームドコンセントフォームに署名する能力がある場合、インフォームドコンセントフォームに署名する必要があります。 インフォームドコンセントフォームに署名する能力がない場合、彼らの保護者はインフォームドコンセントフォームに署名する必要があります。

付随する以外の不利な医療イベントと治療：

インフォームドコンセントフォームの署名から発生する薬物/薬物は、最初の投与がECRFの病歴/併存疾患および治療履歴として記録され、AEページおよび付随する薬/治療ページに記録されないものとします。損傷/損傷が臨床検査室検査手順によって引き起こされない限り、AEページのAEとして記録され、このAEの付随する薬物/薬物以外の治療については、それに応じて付随する薬/治療ページに記録されます。

特定の技術的ルートは、研究スケジュールに詳述されています。

予想される副作用と治療方法：

この研究の参加者に関連するリスクには、主に薬物投与手順（鞘穿刺）に関連するリスク、治験薬AAV-MECP2に関連するリスク、および予防免疫抑制に関連するリスクが含まれます。

シース注入穿刺に関連するリスク：

1）シース注入穿刺は一般に安全であると見なされ、選択された被験者は腰椎穿刺の前に頭部磁気共鳴画像診断（MRI）スキャンを受けて、頭蓋内空間が病変（特に後窩で）を占める可能性を排除するか、頭蓋内圧の増加を除外します。 腰椎穿刺の可能性のあるリスクには、以下が含まれます。腰椎穿刺後の頭痛：腰椎穿刺を受けている患者は、穿刺後の近くの組織への体液浸潤による頭痛を経験します。 頭痛は通常、手術後数時間から2日以内に始まり、吐き気、嘔吐、めまいが伴う場合があります。 頭痛は通常、座ったり立っているときに発生し、横になっているときに緩和される可能性があります。 腰椎穿刺後の頭痛は、数時間から1週間以上続く可能性があります。

ii。背中の不快感や痛み：腰に痛みや圧痛があるかもしれません。 痛みは脚の後ろに広がる可能性があります。

iii。 出血：穿刺部位の近くで出血するか、まれに硬膜外の空間で発生する可能性があります。

この研究における薬物の投与は、病院の治療室で資格のある医師によって実施されました。 注射前に、注入領域を消毒し、布で覆いました。 注射後、消毒と圧迫止血を実施し、患者を枕を除去して6時間寝たきりました。 手術後、被験者は綿密に監視され、考えられる合併症がタイムリーに検出され、治療されるようにします。

AAV-MECP2に関連するリスク：

被験者は、AAV-MECP2に対するアレルギー反応を経験する場合があります。 AAVの髄腔内注射によって誘発される免疫応答のため、被験者は通常、同じ血清型のAAVベクターによって供給される他の遺伝子療法を受けることができません。

現在、ClinicalTrials.govに登録されている3つの臨床試験（NCT05317780、NCT05419492、およびNCT04833970）があります。 中枢神経系疾患のために外側心室にAAV薬を投与するためのウェブサイトですが、安全性または有効性臨床データはまだ開示されていません。 AVXS-101は、SMA遺伝子治療Zolgensmaの髄腔内バージョンです。 6〜60ヶ月の被験者で実施された第1段階の用量エスカレーション研究では、2.4×1014 VG/人の最大用量で髄腔内投与するとAVXS-101が安全で忍容性が高いことが示されました。 1人の被験者は血小板減少症を経験しました（75×109/l未満のカウント）。これは介入なしで自然に分解されました。

以下は、販売されているAAV薬または臨床試験で報告されている深刻な副作用（イベント）をまとめたものです。

1. 肝毒性。 SMA、デュシェンヌ筋ジストロフィー（DMD）、およびX結合ミオパシー（XLMTM）の治療のためのAAV薬の静脈内注射について報告されました。 肝毒性の発生は、投与された薬物の投与量と有意に相関しており、肝毒性の重度の症例は、5×1013VGを超えるAAV用量を受けた被験者でのみ見られます。 患者の根底にある肝疾患に関連していると考えられているXLMTMの肝臓毒性を除き、他の肝臓毒性症例の公開されたメカニズムは、AAVを標的とするCD8+T細胞によって媒介される肝細胞損傷と見なされます。
2. 血栓性微小血管疾患。 AAV薬の静脈内注射によるSMAおよびDMDの治療で報告されているため、このイベントの発生も用量依存性であり、すべての症例はAAV用量≥5×1013VGを受けた被験者でした。 これらの症例の多くにおける補体活性化の実験室の証拠が存在するため、それらの発生はAAVを標的とする抗原抗体複合体による補体システムの活性化に関連していると考えられています。
3. 心筋炎および筋炎。 DMDにおけるAAV薬の静脈内注射についてのみ報告されています。 特定のDMD遺伝子変異パターン、発症時間、および症例に存在する免疫抑制療法に対する反応に基づいて、このような毒性イベントの本質は、遺伝子修飾製品「ミニ抗筋萎縮タンパク質」に対する身体の免疫応答であると推測されます。
4. 背側根神経節（DRG）毒性。 臨床症状を伴うDRGの毒性（異常な手と足の感覚）は、家族性側索硬化症（ALS）の1人の患者でのみ報告されています。 この症例は、4.2×1014 VgのAAV薬物の髄腔内投与量を受けました。 他の研究で報告されたDRGの毒性は、AAV薬物被験者の剖検中に誤って発見され、被験者は死亡前に関連する臨床症状がありませんでした。
5. 異常な脳MRシグナル。 立体局在局在下でのAAV薬物の両側脳の実質注射による乳児後期バッテン疾患（CLN2疾患）の治療に関する臨床試験が報告されました。 注射後48時間以内に、被験者の頭の脳氏は、T2の高強度、拡散加重高強度、および注入部位に局在する拡散限定シグナルを示しました。 その後のMRフォローアップは、すべての被験者が新しいT2高信号領域を開発したことを示しました。 研究者は、異常なMRシグナルに関連する臨床的後遺症を見つけられませんでした。 投与後に早期に現れる異常なMR信号は、注射カテーテルチップの周りのAAV薬の最高濃度によって引き起こされる持続的な組織浮腫/炎症に関連しているが、後に現れるT2の高いシグナルは、疾患の進行、AAV薬、または注射手順に関連しているかどうかを判断することは困難であると推測されています。

患者サンプル（投与の1年後）および非ヒト霊長類（注射の1か月後）に関する研究により、ゲノムへのAAV統合の可能性が低いことが示されています。 臨床試験におけるAAVの安全記録に基づいて、遺伝子療法の分野における現在のコンセンサスは、AAVがヒトの遺伝的毒性が低いことです。

ヒト化されたRTTマウスおよびカニのマカクを食べるカニにおけるAAV-MECP2の予備的前臨床安全評価は、AAV-MECP2が肝臓または腎機能損傷、神経損傷、免疫毒性、または動物の重要な臓器の組織病理学的変化を引き起こさないことを示しました。 したがって、AAV-MECP2の既存のデータは、明確な臨床リスクを示していません。 AAV-MECP2を投与された被験者に予想される最も一般的な有害事象は、肝臓酵素のグレード1/2の上昇である可能性があります。

予防免疫抑制に関連するリスク：

このプロトコルは、AAV-MECP2投与の1日前から、1mg/kgプレドニゾロンの経口投与または他のグルココルチコイドの同等の用量を開始する必要があり、ゆっくりと減少する前に少なくとも30日前に投与量を維持する必要があることを規定しています。 グルココルチコイドを使用する目的は、AAVベクターによって誘発される自然および獲得した免疫応答を抑制し、安全性と有効性に有害な免疫反応を減らすことです。 ホルモンを使用する場合、日和見感染を含むホルモンに関連する有害事象が被験者で監視されます。

コルチコステロイド（メチルプレドニゾロンやプレドニゾンなど）には、高血圧、頻脈、うっ血性心不全、血清電解質の変化、高血糖、痛み、尿素窒素とクレアチニンの上昇、骨症、骨粗鬆症、吸血侵食の壊滅的な侵入吸入症など、いくつかの明確な副作用があります。不眠症、吐き気、嘔吐、体重増加、眼圧の上昇、白内障の誘導。

ホルモンの使用中、研究者は上記の有害事象、特に被験者で発生する可能性のある日和見感染症を綿密に監視します。

統計分析この研究は、安全性を評価するという主な目的を備えた早期用量探査研究であるため、正式なサンプルサイズの計算は行われませんでした。

治療の安全性と忍容性は、投与後1年以内に発生する有害事象の頻度と重症度に基づいて評価されます。 AE、SAE、治験薬に関連するAE、およびグレード3 AE以上の被験者の割合は、それぞれ全体として統計的に分析され、システム臓器クラス（SOC）および優先用語（PT）によってそれぞれ統計的に分析されます。 異なる用量コホートでの有害事象の発生率も、統計的に分析されます。

サンプルサイズが小さく、異なる疾患段階の被験者間で有効性指標が変化する可能性があるため、この研究のすべての有効性分析は記述的であり、推論統計は含まれません。