RETT 증후군의 단일 용량 AAV-MECP2 안전/내약성 및 효능

연구 배경 :

RTT (Rett Syndrome)는 주로 여성에게 영향을 미치는 선천성 신경 발달 장애입니다. 전형적인 임상 증상에는 출생 후 6-18 개월부터 신경 발달의 중단 또는 심지어 신경 발달의 회귀,인지, 언어 능력 및 손 기능과 같은 획득 된 기술 상실, 종종 고정 관념 손 운동, 비정상적인 호흡 리듬, 발작 및 불안 장애가 포함됩니다. RTT는 약 1/10000-15000의 발병률을 가진 희귀 한 질병으로 여성 지적 장애의 10% 이상을 차지하는 것으로 추정됩니다. 그것은 환자와 그 가족에게 큰 영향을 미치며, 사회적 기능에 심각한 손상과 삶의 질이 매우 열악합니다.

전형적인 RTT 환자의 대략 90-95%와 비정형 RTT 환자의 40-50%는 메틸화 CPG 결합 단백질 2 (MECP2)를 암호화하는 유전자뿐만 아니라 MECP2 유전자의 돌연변이 또는 결실에서 이상을 발견 하였다. 인간 MECP2 유전자는 XQ28에 위치하고, 그의 암호화 된 단백질 메틸화 CPG 결합 단백질 2는 메틸화 도메인 패밀리의 구성원이다. RNA 스 플라이 싱을 조절하고 뇌의 주요 후성 유전 적 조절제 인 신경 기능에 영향을 미치는 전사 억제 인자입니다. 동물 실험에서, MECP2 결핍 마우스는 유전자 공학 기술을 통해 MECP2 단백질 보충을받은 후 RTT 증상이 상당히 개선 된 것으로 밝혀졌다.

최근에, 척추 근육 위축 (SMA)과 같은 신경 근육 질환에서 유전자 요법의 성공은 인체에 유전자 치료 기술을 적용 할 수있는 타당성을 보여 주었다. 2021 년 이래 Taysha와 Neurogene은 Rett 증후군에 대한 유전자 요법의 임상 시험을 수행했습니다. 현재 2 명의 성인 RTT 환자와 3 명의 어린이가 행정부를 완료하여 유리한 안전성 프로파일을 보여주었습니다. 심각한 치료 관련 부작용은 없었으며 MECP2 과발현 독성 또는 증상에 대한보고는 없습니다.

상하이 Jiao Tong University School of Medicine의 Songjiang Research Institute의 선임 연구원 인 Qiu Zilong 교수는 RTT에 대한 장기 연구를 수행하고 있습니다. 2012 년에는 MECP2가 뉴런 시냅스 항상성 소성을 조절한다는 것이 발견되었습니다. 2014 년에는 MECP2가 MicroRNA 스 플라이 싱 처리를 조절한다는 것이 발견되었습니다. 2016 년에 원숭이 동물 모델을 먹는 MECP2 트랜스 제닉 게 먹기; 2019 년에 MECP2 마우스의 신경 메커니즘이 확인되었고 유전자 편집 중재 요법이 시도되었습니다. 2022 년에 MECP2 돌연변이 마우스 AAV 유전자 치료 기술 로드맵을 확립하고 발명 특허를 신청하십시오. 독립적으로 개발 된 AAV-MECP2는 측면 심실 주사 실험에서 MECP2 녹아웃 마우스의 수명을 유의하게 연장 시켰으며, CAG 프로모터와 AAV-MECP2의 치료 효과는 유사한 생성물보다 유의하게 우수 하였다. 원숭이에서 척수강 내 투여의 안전성과 효능은 8 개월 동안 테스트되었으며, 혈액 루틴, 혈액 생화학 및 면역 인자 지표는 모두 우수한 안전성을 나타냈다.

요약하면, RTT는 환자에게 큰 해를 끼치는 심각한 신경 발달 장애이며 현재 효과적인 치료 방법은 없습니다. 우리 연구자들이 시작한 임상 시험은 중요한 의학적 및 사회적 가치를 가진 단일 척수강 내 주사를 통해 Rett 증후군 치료에서 AAV-MECP2의 안전성, 내약성 및 예비 효과를 평가하는 것을 목표로합니다. 척수강 내 투여의 안전성과 효능은 8 개월 동안 테스트되었으며, 혈액 루틴, 혈액 생화학 및 면역 인자 지표는 모두 우수한 안전성을 나타냈다.

연구 개요 :

전반적인 연구 설계 :

연구자들에 의해 시작된 AAV-MECP2의 다기관, 단일 암, 단일 척수 내 용량 탐사 연구는 RTT의 치료에서 AAV-MECP2의 단일 안전성 주사의 안전성, 내약성 및 예비 효능을 평가하기 위해 각각의 용량에 등록 된 3 개의 대상이 각각의 선량에 등록 된 2 개의 표적 용량을 탐색하는 것을 목표로한다.

연구 인구 :

광저우 여성 및 어린이 의료 센터의 신경학/행동 개발부와 Xiamen Children 's Hospital의 아동 건강 부서에서 상담을 통해 RTT 진단을받은 4-10 세의 어린이.

테스트 위치 :

광저우 의과 대학 여성 및 어린이 의료 센터 연구 와드

종료 기준 중간에 :

가족 구성원은 사전 동의를 얻은 후에도 여전히 연구에서 철수 할 수 있습니다.

분리/제외 기준 :

나. 환자는 연구 기간 동안 사용 된 치료 약물을 조정해야합니다.

II. 연구 중에, 연구에서 금지 된 약물/치료의 사용이 필요하다.

• 근육 장애 또는 신경 퇴행성 질환을 치료하는 데 사용되는 약물 (항 간질 약물 제외).
• 당뇨병 치료에 사용되는 약.
• 면역 억제제 (예 : 글루코 코르티코이드, 시클로 스포린, 타 크롤리 무스, 메토트렉세이트, 시클로 포스 파 미드, 정맥 내 면역 글로불린, 리툭시 맙 등)는 등록 전 3 개월 이내에 시작되었다.
• 등록하기 전에 항 간질 약물 또는 재활 치료 계획을 사용하지 않은 사람들의 경우, 그들은 항 간질 약물을 사용하거나 등록 후 재활 치료 계획을 구현했습니다.

III. 기존 약물 계획에 따라 1 주일 동안 병원 치료에 참석할 수 없습니다. IV. 시간의 의사 소통 및 조정 후 프로젝트 평가를 완료 할 수 없습니다. 다섯. 연구 기간 동안 부작용, 실험실 이상 또는 기타 의학적 상태가 발생하고 적절한 조치를 취하면 연구원들은 시험을 계속하면 피험자의 위험이 증가 할 수 있다고 생각합니다.

참가자 수 및 그룹화 방법 :

주사 그룹에는 6 명의 참가자가있었습니다. 6 명의 피험자가 시험에 순서대로 등록되었으며, 1 명은 투여를 완료하고 1 개월 추적 관찰 동안 관찰 된 유의 한 용량 제한 독성 (DLT)은 없었습니다. 후자의 대상은 시험 약물에 등록되었다.

DLT 정의 : 투여 후 30 일 이내에 발생하고 연구원이 AAV-MECP2와 확실히 관련 될 것으로 결정되는 다음 이벤트 (NCI CTCAE v5.0에 따라 등급) (4.2 부작용 심각도 참조) : ≥ 3 이상의 이벤트; 레벨 3 실험실 이상은 필요한 의학적 개입으로 7 일 이상 지속됩니다. 레벨 4 실험실 이상.

실험 약물 :

실험 약물 : AAV-MECP2 ； 활성 성분 : 뉴런 특이 적 프로모터 (CAG) 구동 MECP2를 함유하는 재조합 AAV 유전자 요법 벡터; 액세서리 : 4- 하이드 록시 에틸 피페라진 에탄 설 폰산, 염화 칼륨, 염화 나트륨, 염화나산 칼슘, 포도당, 폴록 사머 F68 및 주사 수; 복용량 형태 : 척수강 내 주사; 외관 : 무색 및 투명한 액체; 사양 : 2 × 1014 vg/ml의 역가 및 0.5 mL의 역가와 독립적으로 포장 된 페니실린 병; 투여 경로 : 척수강 내 주사; 관리 빈도 : 1 시간;

연구 단계 및 방법 :

1. 중재 방법 : AAV-MECP2, 20ml 생리 식염수, 2 개의 탐색 용량 (용량 1, 용량 2, 아래에 상세한), 단일 척수 내 주사;

   약물 복용량 :

   선량 탐사 규칙은 전통적인 "3+3 디자인"에서 발전했습니다. 이 연구에 대한 2 개의 사전 세트 용량 수준은 다음과 같습니다. 용량 1 (7 × 1014vg/person); 복용량 2 (1.5 × 1015vg/person).

   이 연구에서 2 개의 사전 세트 용량 수준은 용량 1의 초기 용량 수준 및 더 높은 용량 수준의 용량 ​​수준이다. 연구 과정에서, SRC 승인에 따라 축적 된 안전성 및 효능 데이터에 기초한 용량 1과 용량 2 사이의 용량 수준을 탐색 할 수있다.

   복용량 1 수준에서, 3 명의 피험자가 먼저 등록되었고, DLT 관찰 기간 동안, 3 명의 대상 중에서 DLT를 개발 한 피험자의 수가 관찰되었다. DLT를 갖는 것으로 관찰 된 대상의 수에 기초하여, 다음 용량 그룹으로 증가할지 여부를 결정하거나, 현재 용량 그룹을 유지하거나, 더 낮은 용량 그룹으로 감소한다.

   1. 이 용량에 등록 된 3 명의 피험자 중 어느 것도 DLT를 개발하거나 하나의 대상만이 DLT를 개발하지 않으면, 용량은 더 높은 용량 그룹으로 증가하거나 시험을 중지 할 수있다 (이미 복용량 2 일 때).
   2. 이 복용량에 등록 된 3 명의 피험자 중 2 명이 DLT를 개발하면 SRC가 결정을 내릴 때까지 새로운 대상에 대한 관리가 중단됩니다. 이 시점에서, 현재 안전성 및 효능 데이터에 대한 포괄적 인 평가 후, SRC는 다음 세 가지 해상도 중 하나를 제공 할 것입니다. w. 현재 복용량에 3 개의 추가 평가 가능한 피험자를 추가합니다. ③ 실험을 중지하십시오.

   SRC는 연구원과 협력 의료 모니터로 구성된 피험자의 안전 데이터를 검토하는 안전 검토위원회를 대표합니다. 연구 과정에서 SRC는 과목의 안전을 보호 할 책임이 있으며 그 책임은 다음과 같습니다.

   각 참가자의 안전 문제를 검토하십시오. 피험자가 연구 치료를 계속받는 동안 안전 데이터를 정기적으로 검토합니다. 각 단계에서 피험자의 수를 확장 해야하는지 여부와 선량 에스컬레이션 또는 용량 감소를 포함하여 다음 용량 단계로 진행할 수 있는지 여부를 평가합니다. 연구 데이터 및 결과를 기밀로 유지하십시오.

2. 약물 관리 :

수신 된 모든 연구 중재 제품의 경우, 연구원 또는 지정된 직원은 운송 중에 적절한 온도 조건이 유지되고 연구 중재 제품을 사용하기 전에 불일치가보고되고 해결되었음을 확인해야합니다. 이 연구 제품은 페니실린 병에 포장되어 드라이 아이스로 운송됩니다. 그것을받은 후, 연구 센터는 -75 ± 15 ℃에 저장합니다.

등록 된 과목 만 연구 중재를받을 수 있으며 공인 연구 센터 직원 만 연구 중재를 제공하거나 관리 할 수 ​​있습니다. 모든 연구 중재는 표시된 저장 조건에 따라 안전하고 환경 적으로 제어되며 모니터링 (수동 또는 자동으로)에 저장되어야하며 연구원과 공인 연구 센터 직원만이 해당 지역에 접근 할 수 있어야합니다.

연구 센터의 연구원 또는 약물 관리자는 연구 중재 제품을 계산하고 확인하고 관련 기록을 유지해야합니다 (즉. 기록 수신 및 확인 및 최종 처분 기록).

연구 평가 :

연구 프로그램과 그 일정은 '연구 일정'에서 찾을 수 있습니다. 이 표는 모든 평가를 나열하고 "x"를 사용하여 방문 할 때마다 수행되는 평가를 나타냅니다. 특별한 이유로 인해 주제가 시험 센터로 갈 수없는 경우, 주제 또는 법정 대리인은 다른 대체 수단 (예 : 전화 또는 가상 비디오)을 통해 시험 센터 직원에게 연락 할 수 있습니다. 부작용 및 동반 약물의 세부 사항은 의사 소통 중에 수집해야합니다. 이 기간 동안 참가자는 연구 방문 중에 지정된 실험실 테스트 및 임상 평가에 참여하지 못할 수 있지만 모든 관련 정보는 자세히 기록되어야합니다. 대상체의 실험실 데이터가 수집되거나 대체 방법을 통해 임상 평가가 수행되는 경우 관련 정보를 자세히 기록해야합니다.

1 차 결과 측정 : 안전 지표

1. 인구 통계학/병력 :

   나. 현재의 병력 : 진단 기반, 관련 증상, 발달 이력, 현재 및 과거 약물/회복 치료 상태 등을 포함한; II. 다른 내부 또는 외과 질환의 병력 (특히 약물 알레르기, 척추 외상 등); III. 임신 연령 및 산전 검사의 이상; IV. 입원 기간, 이유, 치료 및 질병 진행을 포함한 출생 이후의 이전 입원; 가능하면 각 입원 진단에 대한 ICD-10 코딩 정보를 제공하십시오. v. 가족 역사

2. 신체 검사 :

   나. 신경 학적 검사를 포함한 Genernal 신체 검사는 지정된 방문에서 수행 및 기록되어야하며, 여기에는 최소한 머리/목, 눈, 귀, 코/인후, 심혈관 시스템, 폐, 복부, 근골격계, 중추 신경계 및 피부를 포함해야합니다.

   II. 활력 징후, 높이 및 체중 : 활력 징후를 측정하기 전에 피험자는 조용하고 방해받지 않은 환경에서 최소 3 분 동안 휴식을 취한 다음 체온, 수축기 및 이완기 혈압, 호흡 속도, 맥박 및 혈액 산소 포화도를 포함한 반 앙와위 위치에서 측정해야합니다.

   III. AAV-MECP2의 척수강 내 주사 후, 베개가 제거 된 상태에서 6 시간 동안 평평하게 놓고, 15 분마다 (± 5 분)마다 혈압, 호흡 속도, 맥박 및 산소 포화도를 측정하고 기록하고 기록합니다. 그 후, AAV-MECP2의 척수강 내 주사 후 6 시간까지 매시간 (± 15 분)의 상기 지표를 모니터링합니다.

   IV. 선별 기간 동안 높이를 측정하고 지정된 방문시 체중을 측정해야합니다.

3. 실험실 조사 ： i. 소변 루틴 : 특정 중력, pH 값, 포도당, 단백질, 혈액, 케톤 바디, 빌리루빈, 우로 빌리 겐, 아질산염, 백혈구 에스테라 라제 (테스트 종이 방법), 미세한 검사 (혈액 또는 단백질 검사 결과가 비정상 인 경우).

   II. 혈액 루틴 : 적혈구 수, 헤모글로빈, 혈소판 수, 백혈구 수 및 분류 수, 헤마토크릿, 평균 소체 부피, 평균 소체 헤모글로빈 농도 및 망상 세포 수; III. 혈액 생화학 : 아스 파르 테이트 아미노 트랜스퍼 라제 (AST), 알라닌 아미노 트랜스퍼 라제 (ALT), GAMMA 글루타밀 트랜스퍼 라제 (GGT), 알칼리성 포스파타제 (ALP), 총 빌리 루빈, 직접 빌리루빈, 총 단백질, 크레아티닌, 요고 질소, 칼륨 및 칼륨.

   IV. 심근 효소 스펙트럼 : 크레아틴 키나제 (CK), 크레아틴 키나제 이소 엔자임 (CK-MB), 하이드 록시 부티 레이트 탈수소 효소 (HBDH), 젖산 탈수소 효소 (LDH) 및 고감도 트로포 닌 I (Hstni).

   v. 응고 기능 : 활성화 된 부분 트롬 보플라스틴 시간 (APTT), 프로트롬빈 시간 (PT), 트롬빈 ​​시간 (TT), 피브리노겐 (FG, FIB) 및 D- 이미머.

   VI. 면역 기능 : 말초 혈액 림프구 소집단 수 :%CD3 、%CD4 、%CD8 、 CD4/CD8 、%CD19 、%CD16CD56 ； 보체 시스템 : 총 보완 활성 (CH50), C3 활성 및 정량화, C4 활성 및 정량화.

   VII. 혈청 사이토 카인은 다음을 포함한다.

4. 심전도 (ECG) : 기존의 12 리드 ECG는 심박수를 자동으로 계산하고 PR, QRS, QT 및 QTC 간격을 측정 할 수있는 ECG 장치를 사용하여 얻습니다.
5. 심 초음파 검사 : 선별 기간 동안, 흉부 성 색소 심장 초음파 검사가 잠재적 인 심장 병변 및 심장 기능 장애를 배제 할 예정입니다. 검사는 연구 센터의 초음파 의사와 심장 전문의가 해석하고 분석했습니다.
6. 흉부 X- 레이 : 선별 기간 동안 흉부 X- 레이 검사는 주로 환자에서 자주 발생하는 폐 감염을 배제하기 위해 수행됩니다. 피험자의 보호자의 동의하에 일반 필름에 대한 명확한 진단을하기가 어려운 경우 추가 흉부 CT 일반 스캔을 수행 할 수 있습니다.
7. 헤드 MRI : 선별 기간 동안, 해부학 적 이상 또는 배제 해야하는 다른 중추 신경계 병변을 감지하기 위해서는 MRI 평범한 스캔이 필요합니다. 추적 기간 동안 예정된 2 개의 헤드 MRI 스캔을 사용하여 AAV-MECP2 주사와 관련된 독성을 평가하고 중추 신경계 발달을 모니터링 하였다.

2 차 결과 측정 : 효능 평가

1. RTT 특이 적 임상 글로벌 인상 척도 심각도 (CGI-S) 및 임상 글로벌 노출 척도 개선 (CGI-I);
2. RSSS (Rett Pense Assessment 설문지);
3. RSBQ (Rett 증후군 행동 설문지);
4. 수정 된 운동 행동 평가 (R-MBA);
5. RSHFS (Rett Syndrome Hand Function Scale);
6. 어린이 수면 습관 설문지;
7. RETT 육아 스트레스 설문지;
8. 그리피스 개발 등급 척도 - 중국어 버전 (GDS -C) : 상대 발달 연령만이 유효성 평가로 사용됩니다. 나이가 8 세 이상이고 능력이 6 세 미만인 경우 GDS-C 평가는 여전히 사용됩니다.
9. 자폐증 진단 행동 관찰 척도 (ADOS);
10. 0-6 세 아동의 적응 행동 평가 척도 (제 2 판) - 부모 평가 양식;
11. 비정상적인 행동 척도 (ABC);

12. 간질 기록 : 연구 중에, 대상 보호자는 발작, 기간, 빈도 및 발작 날짜를 포함하여 발작이 있거나없는 모든 날짜를 포함하여 발작 발생을 기록해야했습니다. 연구자들이 간질 발작의 빈도와 지속 시간을 평가할 수있는 각 후속 방문에서 당신과 함께 가지고 다니십시오.

    간질 발작의 빈도는 5 가지 범주의 순서 변수를 사용하여 정의됩니다 : 증가, 변화 없음, 75% 완화, ​​50% 완화 및 발작 없음.

13. 비디오 증거 : 기준 기간, 약물 입원 기간 및 주사 후 1, 3, 6 및 12 개월 동안 대상의 평가 과정으로 짧은 비디오 녹화가 이루어집니다. 다른 시간에 비정상적인 행동이 발생하면 연구원들은 비디오 증거를 추가하기로 결정할 수도 있습니다. 학부모/법률 수호자는 또한 개선 된 디스플레이 기능으로 홈 비디오를 제공 할 수 있습니다. 녹음이 완료되면 연구팀은 즉시 비디오를 암호화 된 컴퓨터 또는 랩톱에 업로드하고 카메라 저장소 카드에서 비디오 파일을 삭제합니다. 협력 당사자가받은 모든 비디오는 기밀 연구 데이터로 간주됩니다. 연구팀과 파트너는 비디오 녹화에서 과목과 부모/보호자의 신원 정보를 보호 할 책임이 있습니다.
14. electroencephalogram (EEG);
15. 웨어러블 손목 밴드 : 레코드 수면 조건;
16. 뇌척수액 및 혈액에서의 성장 분화 인자 11 (GDF11) : 변형 성장 인자 -β (TGF -β) 수퍼 패밀리의 분비 된 단백질은 주로 뇌 조직에서 발현되고 발달 및 성인 동안 신경 생성을 부정적인 조절하는 단백질. GDF11의 돌연변이는 두개 안면, 척추 및 신경계와 관련된 발달 이상을 유발할 수 있습니다. 최근의 증거는 GDF11 유전자가 MECP2에 의해 조절되는 표적 유전자 중 하나임을 시사한다. MECP2는 GDF11 강화제의 히스톤 메틸화를 유도함으로써 GDF11의 발현을 하향 조절한다는 것을 시사한다. RTT 마우스에서, GDF11의 발현은 감소 하였다; 반대로, MDS 마우스에서, GDF11의 발현이 증가 하였다.

이전의 연구에 따르면 GDF11은 뇌 조직에 의해 분비되고 혈액에서 검출 될 수 있습니다. 따라서이 실험은 치료 전후의 혈액에서 GDF11 수준의 변화를 탐구합니다.

면역 원성 평가 :

투여 후 AAV9 캡시드에 의해 유도 된 체액 성 및 세포 면역 반응을 평가하기 위해, 항 -AAV9 항체 검출 (ELISA 방법)에 대해 말초 혈액을 수집하고, 전혈을 AAV 항원-특이 적 T 세포 정량적 검출 (IFN-γ- 혈액--연-혈액 혈통, IFN- 퓨어 혈액 혈류)에 대해 수집 하였다. Elispot). 면역 원성 혈액 샘플을 테스트를 위해 지정된 제 3 자 실험실로 보냈습니다.

프레드니솔론의 예방 구강 투여 :

치료 24 시간 전에 경구 투여하고 치료 후 9 주일까지 복용량 및 금단 규칙에 따라 유지됩니다.

인체에 사용 된 거의 모든 유전자 요법 약물은 투여 경로에 관계없이 투여 2-4 주 후 항원-특이 적 T 세포 반응을 관찰 하였다. 이 반응의 잠재적 부작용은 면역 매개 형질 도입 세포의 제거 및 형질 전환 발현의 손실이다.

AAV 유전자 요법 약물에 대한 신체의 면역 반응을 완화하기 위해, 대상체는 예방 경구 코르티코 스테로이드를 복용하고 주사를 받기 24 시간 전에 프레드니솔론을 사용해야한다.

글루코 코르티코이드를 사용하는 동안, 간 기능 지표에 따라 약물을 감소시킬 수 있는지 여부를 결정하기 위해 정기적 인 간 기능 검사를 수행해야합니다. GGT, AST 또는 ALT 값이 ≥ 2 × ULN 인 경우, 연구원들은 피험자의 개별 상황에 따라 해당 치료를 제공해야합니다. AAV 약물 사용에 대한 이전의 임상 경험에 기초하여, 간 효소 반동에 대한 고위험 기간은 호르몬 감소 또는 중단 후 2 주 이내에있다. 따라서이 단계에서 간 기능 모니터링이 강화되어야합니다. 위에서 언급 한 프레드니솔론 사용 및 감소 계획의 경우, 연구원은 피험자의 안전 평가를 기반으로 개인화 된 조정을 할 수 있습니다. 간 기능 이외에, 말초 혈액 항원-특이 적 T 세포의 모니터링 결과를 고려해야 할 수도 있고, 필요한 경우 다른 면역 억제제를 추가 할 수있다. 사용 된 글루코 코르티코이드가 프레드니솔론 이외의 제제 인 경우, 복용량 및 철수 계획은 전환 후 프레드니솔론의 동등한 용량에 기초하여 공식화되어야한다.

사전 동의 :

임상 시험에 참여한 8 세 미만의 어린이는 보호자로부터 서명 된 사전 동의 양식을 얻어야하며, 피험자가 이해할 수있는 범위 내에서 임상 시험에 대한 관련 정보를 알려야합니다. 아동이 임상 시험에 참여하기로 결정하기로 결정할 수있는 경우, 자신의 동의도 얻어야합니다. 임상 시험에 참여하는 8 세 이상의 어린이 (8 세 포함)는 사전 동의서에 서명 할 수있는 능력이 있다면 자신과 보호자 모두 사전 동의서에 서명해야합니다. 사전 동의서에 서명 할 수있는 능력이 없다면, 보호자는 사전 동의서에 서명해야합니다.

부작용 이외의 의료 사건 및 치료 :

사전 투여 형식의 서명에서 발생하는 약물/약물은 첫 번째 관리가 ECRF의 병력/동반 질환 및 치료 이력으로 기록되어야하며 AE 페이지 및 수반되는 약물/치료 페이지에 기록되어서는 안됩니다. 부상/손상이 임상 실험실 검사 절차로 인해 발생하지 않는 한, AE 페이지의 AE로 기록되어야하며,이 AE에 대한 수반되는 약물/약물 이외의 다른 치료법에 대해서는 이에 따라 수반되는 약물/치료 페이지에 기록되어야한다.

특정 기술 경로는 연구 일정에 자세히 설명되어 있습니다.

예상 부작용 및 치료 방법 :

이 연구의 참가자와 관련된 위험에는 주로 약물 투여 절차 (외피 천자)와 관련된 위험, 조사 약물 AAV-MECP2와 관련된 위험 및 예방 면역 억제와 관련된 위험이 포함됩니다.

시스 주입 펑크와 관련된 위험 :

1) 시스 주입 펑크는 일반적으로 안전한 것으로 간주되며, 선택된 대상체는 요추 천자 전에 헤드 자기 공명 영상 (MRI) 스캔을 거쳐 (특히 후방 포사에서) 두개 내 공간을 차지하거나 두개 내 압력이 증가 할 가능성을 배제합니다. 요추 천자의 가능한 위험에는 다음이 포함됩니다. i. 요추 천자 후 두통 : 요추 천자를 겪는 환자는 천자 후 근처의 조직으로의 유체 침윤으로 인한 두통을 경험합니다. 두통은 일반적으로 수술 후 몇 시간 내지 이틀 내에 시작되며 메스꺼움, 구토 및 현기증이 동반 될 수 있습니다. 두통은 일반적으로 앉거나 서있는 동안 발생하며 누워있을 때 안심할 수 있습니다. 요추 천자 후 두통은 몇 시간에서 일주일 이상 지속될 수 있습니다.

II. 뒤쪽의 불편 함이나 통증 : 허리에 통증이나 부드러움이있을 수 있습니다. 통증은 다리 뒤쪽으로 퍼질 수 있습니다.

III. 출혈 : 펑크 부위 근처의 출혈 또는 드문 경우에는 경막 외 공간에서 발생할 수 있습니다.

이 연구에서 약물 관리는 병원 치료실의 자격을 갖춘 의사에 의해 수행되었습니다. 주사 전, 주사 영역을 소독하고 천으로 덮었다. 주사 후, 소독 및 압축 지혈을 수행하고, 환자를 베개를 제거한 상태에서 6 시간 동안 침대에 뿌렸다. 수술 후, 피험자들은 가능한 한 합병증을 감지하고 적시에 치료할 수 있도록 면밀히 모니터링됩니다.

AAV-MECP2와 관련된 위험 :

피험자는 AAV-MECP2에 대한 알레르기 반응을 경험할 수있다. AAV의 척수강 내 주사에 의해 유도 된 면역 반응으로 인해, 대상체는 일반적으로 동일한 혈청 형의 AAV 벡터에 의해 전달 된 다른 유전자 요법을받을 수 없다.

현재 ClinicalTrials.gov에 등록 된 세 가지 임상 시험 (NCT05317780, NCT05419492 및 NCT04833970)이 있습니다. 중추 신경계 질환에 대한 AAV 약물을 측면 심실에 투여하기위한 웹 사이트이지만 안전 또는 효능 임상 데이터는 아직 공개되지 않았습니다. AVXS-101은 SMA 유전자 요법 Zolgensma의 척수강 내 버전입니다. 6-60 개월의 대상체에서 수행 된 1 상 용량 에스컬레이션 연구는 AVXS-101이 2.4 × 1014 Vg/사람의 최대 용량으로 척수강 내에서 투여 될 때 안전하고 잘 견딜 수 있음을 보여 주었고, 한 명의 대상만이 실리루빈 상승 된 트랜스 아미나 제 수준을 경험하고; 한 피험자는 혈소판 감소증 (75 × 109/L 미만)을 경험했으며, 이는 개입없이 자발적으로 해결되었습니다.

다음은 판매 된 AAV 약물 또는 임상 시험에서보고 된 심각한 부작용 반응 (이벤트)을 요약합니다.

1. 간독성. SMA, Duchenne 근이영양증 (DMD) 및 X- 연결 근병증 (XLMTM)의 치료를위한 AAV 약물의 정맥 주사에 ​​대해보고되었습니다. 간독성의 발생은 투여 된 약물의 용량과 유의 한 상관 관계가 있으며, AAV 용량> 5 × 1013VG를받는 대상에서만 심각한 간 독성 사례가 나타납니다. 환자의 기본 간 질환과 관련이있는 것으로 간주되는 XLMTM의 간 독성을 제외하고, 다른 간 독성 사례의 공개 된 메커니즘은 AAV를 표적으로하는 CD8+T 세포에 의해 간 세포 손상으로 간주된다.
2. 혈전 미세 혈관 질환. AAV 약물의 정맥 주사로 SMA 및 DMD의 치료에서보고 된,이 사건의 발생은 또한 용량 의존적이며, 모든 경우는 AAV 용량 ≥ 5 × 1013VG를받은 대상이었다. 이러한 많은 경우에 보체 활성화의 실험실 증거의 존재로 인해, 이들의 발생은 AAV를 표적으로하는 항원 항체 복합체에 의한 보체 시스템의 활성화와 관련이있는 것으로 간주된다.
3. 심근염 및 근염. DMD에서 AAV 약물의 정맥 주사에 ​​대해서만보고되었습니다. 이 경우에 존재하는 특정 DMD 유전자 돌연변이 패턴, 발병 시간 및 면역 억제 요법에 대한 반응에 기초하여, 이러한 독성 사건의 본질은 유전자 변형 된 제품 "미니 항 근육 위축 단백질"에 대한 신체의 면역 반응이라고 추측된다.
4. 등근 신경절 (DRG) 독성. 임상 증상 (비정상적인 손 및 발 감각)으로 DRG의 독성은 가족 측면 경화증 (ALS)이있는 한 환자에서만보고되었습니다. 이 사례는 4.2 × 1014 VG의 AAV 약물을 받았다. 다른 연구에서보고 된 DRG의 독성은 AAV 약물 대상체의 부검 중에 실수로 발견되었으며, 대상체는 사망 전에 관련 임상 증상이 없었다.
5. 비정상적인 뇌 MR 신호. 고정 변질 국소화 하에서 AAV 약물의 양측 뇌 실질 주사에 의해 후기 영아 BATTEN 질환 (CLN2 질환)의 치료에 대해 임상 시험이보고되었다. 주사 후 48 시간 이내에, 피험자의 머리 뇌 MR은 T2과 강도, 확산 가중 초강도 및 주사 부위에 국한된 확산 제한 신호를 보여 주었다. 후속 MR 후속 조치는 모든 대상이 새로운 T2 높은 신호 영역을 개발 한 것으로 나타났습니다. 연구원들은 비정상적인 MR 신호와 관련된 임상 후유증을 찾지 못했습니다. 투여 후 조기에 나타나는 비정상적인 MR 신호는 주사 카테터 팁 주변의 AAV 약물의 가장 높은 농도로 인한 지속적인 조직 부종/염증과 관련이있는 것으로 추측되지만, 나중에 나타나는 T2 높은 신호는 질병 진행, AAV 약물 또는 주사 절차와 관련이 있는지 여부를 결정하기가 어렵다.

환자 샘플 (투여 1 년 후) 및 비인간 영장류 (주사 1 개월 후)에 대한 연구는 게놈에 AAV 통합 가능성이 낮다는 것을 보여 주었다. 임상 시험에서 AAV의 안전 기록에 기초하여, 유전자 요법 분야의 현재 합의는 AAV가 인간의 유전 적 독성이 낮다는 것이다.

인간화 된 RTT 마우스 및 원숭이를 섭취하는 게에서 AAV-MECP2의 예비 전임상 안전 평가는 AAV-MECP2가 간 또는 신장 기능 손상, 신경 손상, 면역 독성 또는 동물의 중요한 기관의 조직 병리학 적 변화를 유발하지 않았으며, 동물의 일반적인 상태가 좋았다는 것을 보여 주었다. 따라서 AAV-MECP2의 기존 데이터는 명확한 임상 위험을 나타내지 않습니다. AAV-MECP2를받는 대상체에 대해 예상되는 가장 흔한 부작용은 간 효소의 1/2 등급 일 수 있습니다.

예방 면역 억제와 관련된 위험 :

이 프로토콜은 AAV-MECP2 투여 전 하루부터 시작하여, 1mg/kg 프레드니솔론의 경구 투여 또는 다른 글루코 코르티코이드의 동등한 용량을 시작해야하며, 용량은 천천히 감소하기 전에 적어도 30 일 동안 유지되어야한다. 글루코 코르티코이드를 사용하는 목적은 AAV 벡터에 의해 유도 된 선천적 및 획득 된 면역 반응을 억제하고 안전성과 효능에 해로운 면역 반응을 감소시키는 것이다. 호르몬을 사용할 때, 기회 감염을 포함한 호르몬과 관련된 부작용은 대상에서 모니터링됩니다.

코르티코 스테로이드 (예 : Methylprednisolone 및 Prednisone)는 고혈압, 빈맥, 울혈 성 심부전, 혈청 전해질, 고혈당증, 통증, 크레아티닌 및 크레아티닌 및 크레아티닌 및 크레아티닌, 정서적 불가사 능력 감소를 포함한 몇 가지 명확한 부작용이 있습니다. 불면증, 메스꺼움, 구토, 체중 증가, 안압 상승 및 백내장 유도.

호르몬을 사용하는 동안 연구원들은 위에서 언급 한 부작용, 특히 피험자에서 발생할 수있는 기회 감염을 면밀히 모니터링합니다.

통계 분석이 연구는 안전성 평가의 주요 목표를 가진 초기 복용량 탐사 연구이므로 공식적인 샘플 크기 계산은 수행되지 않았습니다.

치료의 안전성 및 내약성은 투여 후 1 년 이내에 발생하는 부작용의 빈도 및 심각성에 기초하여 평가된다. AE, 모든 SAE, 조사 약물과 관련된 AE 및 ≥ 3 등급 AE를 가진 피험자의 비율은 각각 통계적으로 시스템 기관 클래스 (SOC) 및 선호하는 용어 (PT)에 의해 통계적으로 분석됩니다. 상이한 용량 코호트에서 부작용의 발생률은 또한 통계적으로 별도로 분석 될 것이다.

표본 크기가 작고 다른 질병 단계에서 피험자들 사이에서 효과적인 효과 지표가 다양한 가능성으로 인해이 연구의 모든 효능 분석은 설명 적이며 추론 적 통계를 포함하지 않습니다.