進行/転移性結腸直腸癌におけるプロアジオの試験

包含基準：

1. 同意時に18歳以上になります。
2. 結腸直腸腺癌（CRC）の組織学的または細胞学的診断
3. 進行性または転移性CRCの患者
4. パフォーマンスステータス、ECOG：0、1
5. 線量エスカレーションの場合：Folfiri+ Bevacizumabが適切な標準療法と見なされるCRC患者（以前は進行/転移性CRCのFOLFOXベースのレジメンで治療された）。 用量拡大の場合：患者は、転移性疾患のために以前に5FUベースの療法を受けていてはなりません。 補助療法の完了から再発自由生存率が少なくとも1年以上である場合、ネオアジュバント/アジュバント設定でFOLFOX/CAPOXレジメンを受けた患者は許可されます。
6. 相関アッセイのために安全に生成される可能性のある転移性病変の存在（投与膨張段階に登録する4人の患者のみ）。

7. 患者は、スクリーニング訪問時に次の検査値を満たす必要があります。

   • 絶対好中球数カウント≥1.5x 109/l
   • 血小板≥100x 109/l
   • ヘモグロビン（HGB）≥9g/dl
   • Cockcroft-Gaultフォーミュラを使用して、クレアチニンクリアランス≥60mL/min
   • 合計ビリルビン≤1.5x uln
   • アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）≤2.5X ULN。ただし、肝臓転移の被験者を除き、AST≤5.0X ULNの場合にのみ含まれる可能性があります。
   • アラニントランスアミナーゼ（ALT）≤2.5X ULN。ただし、肝臓転移の被験者を除き、ALT≤5.0X ULNの場合にのみ含まれる可能性があります。
   • タンパク尿症の尿液虫の読み取り<2+。 ベースラインでの尿ディップスティック検査で2+タンパク尿以上以上の参加者は、タンパク尿の定量的評価のために24時間の尿採取を受け、24時間でタンパク質の<1 gを実証する必要があります。 尿タンパク質が24時間あたり1g以上の参加者は資格がありません
8. 血圧<= 160/100 mm Hg
9. 研究治療の最初の用量の28日前のRecist 1.1基準による測定可能な疾患の存在。
10. 患者には、東部協同組合腫瘍学グループ（ECOG）パフォーマンスステータス0- 1（付録Aパフォーマンスステータス基準）があります。
11. 次のように定義された通常のECG：スクリーニング時のQTCF <450 ms（男性被験者）、<460 ms（女性被験者）

12. 登録する前に、女性は次のいずれかでなければなりません。

    1. 出産の可能性はありません：閉経後（少なくとも12か月間無月経症または少なくとも6か月間無月経症の年齢、および血清卵胞刺激ホルモン（FSH）レベル> 40 IU/ml）の年齢）。恒久的に滅菌された（例、尿細管閉塞、子宮摘出術、両側卵管切除術）;または、そうでなければ妊娠ができない。
    2. 出産の可能性と練習の可能性（研究中および女性のための研究剤の最後の用量を投与した後6か月間、および男性のための研究剤の最後の用量を受け取ってから3か月））））臨床研究に参加する被験者の避妊法の使用に関する地域の規制と一致する非常に効果的な避妊法の方法：例えば、口頭またはインパンティック・ホルモン・方法の確立された、またはインパンティック・ホルモン・方法の使用の確立。子宮内デバイス（IUD）または子宮内系（IUS）の配置。バリア法;真の禁欲（これが主題の好ましい通常のライフスタイルと一致している場合）。
    3. 注：研究の開始後に出産の可能性が変化する場合（例えば、異種の活動的でない女性が活動的になる）、女性は上記のように非常に効果的な避妊方法を開始する必要があります。
13. 出産可能性のある女性は、スクリーニング時に陰性血清（β-ヒューマン絨毛性ゴナドトロピン[β-HCG]）または尿妊娠検査をしなければなりません。
14. 研究中に、研究剤の最後の用量を受け取ってから6か月間、女性は、補充の目的のために卵（卵子、卵母細胞）を寄付しないことに同意しなければなりません。
15. 出産可能性のある女性と性的に活動的であり、血管切除を受けていない男性は、避妊の障壁方法を使用することに同意する必要があります。研究中および研究薬の最後の用量を投与してから3か月間。
16. 施設内審査委員会（IRB）/独立倫理委員会（IEC）は、HIPAAに従って書面によるインフォームドコンセントとプライバシー言語を承認し、研究に関連する手順の前に、主題または法的認可の代表者（該当する場合）から取得する必要があります。
17. 研究に必要な目的と手順を理解し、研究に参加する意思があり、このプロトコルで指定された禁止と制限を喜んで遵守することを示すインフォームドコンセント文書に署名します。 調査特定の手順を実行する前に、インフォームドコンセントを取得する必要があります。
18. 登録医師またはプロトコルの被指名人によって決定されたように、被験者の能力は、研究の全長の研究手順を理解し、準拠する能力
19. 被験者は、本研究で研究薬を受けている間、別の介入研究に参加しないことに同意します

除外基準：

1. Folfiri化学療法への事前の暴露
2. 臨床的に重要な末梢神経障害（> = CTCAE 5.0あたりグレード3）
3. 未処理の中枢神経系（CNS）病変。 ただし、a）すべての既知のCNS病変が放射線療法または手術で治療されており、b）治療後4週間以上CNS疾患の進行の証拠なしに患者は留まりました。
4. 同種骨髄または固体臓器移植
5. 既知の歴史または現在の間質性肺疾患または非感染性肺炎
6. 治療中の医師の裁量によると、自然史または治療が治療レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性がある以前または同時悪性腫瘍。
7. 自然史または治療が治験療法の安全性または抗腫瘍評価を妨害する可能性がない患者を除き、進行中または積極的な治療を必要とする既知の追加の悪性腫瘍。
8. 被験者は、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）欠乏を知っています。 （注：DPDテストは、試験の一部として必須ではなく、現地の要件ごとに扱うプロバイダーの裁量で実行できます）
9. 被験者は、即時または遅延の過敏症、不寛容または禁忌を研究治療の構成要素に知っています

10. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）-1またはHIV-2の感染。 （例外：

    よく制御されたHIV [IE、CD4> 350/mm3および検出不可能なウイルス量]を持つ参加者は適格です。）

11. 以下を含む活性肝炎：

    1. 急性または慢性B型肝炎（例外：B型肝炎表面抗原[HBSAG]陽性の参加者は、B型肝炎ウイルス（HBV）DNAが500 IU/mLまたは2,500コピー/mL未満の場合に適格です）。 注：検出可能なHBSAGまたは検出可能なHBV DNAを備えた参加者は、機関または現地基準ごとに管理する必要があります。 スクリーニング時に抗ウイルス剤を開始する参加者は、C1D1の予想日の2週間以上前に治療する必要があります。
    2. C型肝炎の感染（例外：[i]治療ウイルス治療の既往がなく、ウイルス性負荷陰性であると記載されている参加者は適格であることが資格があります。
12. 全身性非経口抗菌、抗菌または抗ウイルス療法を必要とする重度の慢性または活性感染症。または、他の生命を脅かす可能性のあるウイルス性または細菌感染症（経口抗生物質の参加者は、C1D1の予想日より前に計画された治療コースを完了する必要があります）。
13. 登録前に14日または5人の半減期以内に侵襲的な治療医療機器を使用するか、登録前に侵襲的な治療医療機器を使用したか、現在検査研究の治療段階に登録されています。
14. 妊娠または母乳育児の女性、または妊娠することを計画している女性、またはこの研究に登録している間または最後の研究剤の150日以内に子供を父親を父親にすることを計画している男性。
15. 被験者は、ランダム化の28日前に主要な外科的処置を行っています。 ランダム化の14日以内に主要な外科的処置から完全に回復しない被験者
16. 協調的な全身性疾患または、調査員の判断において、患者がこの研究への侵入に不適切になるか、処方されたレジメンの安全性と毒性の適切な評価に著しく干渉するようにする他の重度の同時疾患。
17. 被験者は精神疾患や、調査員の判断によると、研究コンプライアンスを排除する投獄などの社会的状況を患っています
18. 穿孔、f孔、生命を脅かす胃腸出血、タンパク尿（> 1 gm/24時間）、創傷治癒の問題のある患者

19. 被験者は、以下のいずれかを含む重大な心血管疾患を持っています。

    1. うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会[NYHA]クラスIIIまたはIVと定義）、心筋梗塞、不安定な狭心症、冠動脈ステントティー、冠動脈バイパス移植片、脳血管障害（CVA）、または無作為化前の6か月以前の高血圧性障害;
    2. 臨床的に重要な心室性不整脈の既往（すなわち、脳室性頻脈、心室細動、またはトルサド・ド・ポイント）;
    3. 先天性長QT症候群の歴史または家族歴
    4. 抗不整脈薬を必要とする心臓の不整脈（ランダム化の1か月前の速度制御された心房細動の被験者は対象となります。）
    5. 治療的抗凝固で適切に治療されない限り、深部静脈血栓症/肺塞栓症（過去6か月以内）。