Studie zu Proagio bei fortschrittlichen/metastasierten Darmkrebs

Einschlusskriterien:

1. ≥ 18 Jahre alt sein, zum Zeitpunkt der Zustimmung.
2. Histologische oder zytologische Diagnose des kolorektalen Adenokarzinoms (CRC)
3. Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasierendem CRC
4. Leistungsstatus, ECOG: 0, 1
5. Für die Dosis -Eskalationsphase: Patienten mit CRC, bei denen FOLFIRI+ Bevacizumab als geeignete Standardtherapie angesehen wird (zuvor behandelt mit einem FOLFOX -basierten Regime in fortgeschrittenem/metastasierendem CRC). Für die Dosisausdehnungsphase: Die Patienten dürfen zuvor keine 5FU-basierte Therapie für metastatische Erkrankungen erhalten haben. Patienten, die im neoadjuvanten/adjuvanten Umfeld FOLFOX/CAPOX -Regime erhalten haben, sind zulässig, wenn ein rezidivfreies Überleben mindestens 1 Jahr oder länger seit Abschluss der adjuvanten Therapie beträgt.
6. Vorhandensein einer metastasierten Läsion, die für korrelative Assays sicher biopsiert werden kann (nur für vier Patienten, die sich in der Dosisausdehnungsphase anmelden).

7. Der Patient muss bei dem Screening -Besuch die folgenden Laborwerte erfüllen:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l
   • Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
   • Hämoglobin (HGB) ≥ 9 g/dl
   • Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min mit Cockcroft-Gault-Formel
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x uln
   • Aspartattransaminase (AST) ≤ 2,5 x Uln, mit Ausnahme von Probanden mit Lebermetastasierung, die nur einbezogen werden darf, wenn AST ≤ 5,0 x ULN
   • Alanin -Transaminase (Alt) ≤ 2,5 x Uln, mit Ausnahme von Probanden mit Lebermetastasierung, die nur einbezogen werden darf, wenn ALT ≤ 5,0 x ULN
   • Urin -Tauch -Lesen für Proteinurie <2+. Teilnehmer mit einer Proteinurie von ≥ 2+ an Urin-Tischstoff-Tests zu Studienbeginn werden eine 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Bewertung der Proteinurie unterzogen und müssen in 24 Stunden <1 g Protein nachweisen. Teilnehmer mit Urinprotein ≥ 1 g pro 24 Stunden sind nicht förderfähig
8. Blutdruck <= 160/100 mm Hg
9. Vorhandensein messbarer Erkrankungen durch Recist 1.1 -Kriterien innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
10. Der Patient verfügt über einen Leistungsstatus von Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Anhang A-Performance-Statuskriterien).
11. Normale EKG definiert als Folgendes: QTCF bei Screening <450 ms (männliche Probanden), <460 ms (weibliche Probanden)

12. Vor der Einschreibung muss eine Frau beider sein:

    1. Nicht aus dem Gebäudepotential: postmenopausal (> 45 Jahre alt mit Amenorrhoe für mindestens 12 Monate oder jedes Alter mit Amenorrhoe für mindestens 6 Monate und ein Serumfollikel -Stimulierung des Hormons (FSH)> 40 IE/ml); permanent sterilisiert (z. B. Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie); oder auf andere Weise nicht in der Lage sein, eine Schwangerschaft zu erhalten.
    2. Des gebärfähigen Potenzials und der Praxis (während der Studie und 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis eines Studienvertreters für Frauen und 3 Monate nach Erhalt der letzten Dosis von Studienvertretern für Männer) eine hochwirksame Methode der Geburtenkontrolle, die mit der lokalen Vorschriften über die Verwendung von Geburtenkontrollmethoden für Probanden, die an klinischen Studien beteiligt waren, übereinstimmen: z. Platzierung eines intrauterinen Geräts (IUP) oder intrauterines System (IUS); Barrieremethoden; Wahre Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts entspricht).
    3. HINWEIS: Wenn sich die potenziellen gebärfähigen potenziellen Änderungen nach Beginn der Studie (z. B. Frau, die nicht heterosexuell aktiv ist), muss eine Frau eine hochwirksame Methode der Geburtenkontrolle beginnen, wie oben beschrieben.
13. Eine Frau mit gebärfähigen Potential muss ein negatives Serum (β-menschliches Choriongonadotropin [β-HCG]) oder ein Urinschwangerschaftstest beim Screening aufweisen.
14. Während der Studie und 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis Studienvertreter muss eine Frau zustimmen, keine Eier (OVA, Oozyten) zum Zwecke der assistierten Reproduktion zu spenden.
15. Ein Mann, der sexuell aktiv mit einer Frau des Geburtspotentials ist und keine Vasektomie hatte, muss sich darauf einigen, eine Barrieremethode der Geburtenkontrolle zu verwenden, z. B. entweder Kondom mit spermischem Schaum/Gel/Film/Cream/Suppository oder Partner mit Okklusivkapital (Diaphragm- oder Cervical/Vault). und 3 Monate nach Erhalt der letzten Dosis Studienmedikamente.
16. Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) genehmigte schriftliche Einverständniserklärung und Datenschutzsprache gemäß HIPAA muss aus dem betreffenden oder rechtlich autorisierten Vertreter (falls zutreffend) vor studienbezogenen Verfahren eingeholt werden
17. Unterschreiben Sie ein Einverständniserklärungsdokument, das darauf hinweist, dass sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren verstehen, bereit sind, an der Studie teilzunehmen, und bereit und in der Lage sind, die in diesem Protokoll festgelegten Verbote und Beschränkungen einzuhalten. Die Einverständniserklärung muss vor der Durchführung spezifischer Verfahren eingeholt werden.
18. Wie durch den eingeschriebenen Arzt oder Protokoll -Bevollmächtigten bestimmt, kann das Subjekt die Studienverfahren für die gesamte Länge der Studie verstehen und nachkommen
19. Der Probanden erklärt sich damit einverstanden, nicht an einer anderen interventionellen Studie teilzunehmen, während er in der vorliegenden Studie Studienmedikamente erhält

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Exposition gegenüber der Folfiri -Chemotherapie
2. Klinisch signifikante periphere Neuropathie (> = Grad 3 pro CTCAE 5.0)
3. Jedes unbehandeltes Zentralnervensystem (ZNS) Läsion. Die Probanden sind jedoch berechtigt, wenn: a) alle bekannten ZNS -Läsionen mit Strahlentherapie oder Operation behandelt wurden, und b) blieb der Patient ohne 4 Wochen nach der Behandlung ohne Hinweise auf das Fortschreiten der ZNS -Erkrankung.
4. Allogener Knochenmark oder fester Organtransplantation
5. Bekannte Geschichte oder aktuelle interstitielle Lungenerkrankung oder nicht-infektiöse Pneumonitis
6. Vorher oder gleichzeitige Malignität, deren Naturvorgeschichte oder Behandlung das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Untersuchungsregimes gemäß dem Ermessen des behandelnden Arztes zu beeinträchtigen.
7. Bekannte zusätzliche Malignität, die Fortschritte macht oder eine aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von Patienten mit einer vorherigen oder gleichzeitigen Malignität, deren Naturgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Antitumorbewertung des Untersuchungsregimes zu stören.
8. Das Subjekt kannte Dihydropyrimidin -Dehydrogenase (DPD) -Mangel. (Hinweis: DPD -Tests sind im Rahmen der Studie nicht obligatorisch und können nach Ermessen des Behandlungsanbieters gemäß lokalen Anforderungen durchgeführt werden.)
9. Das Subjekt hat eine sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeit, Intoleranz oder Kontraindikation gegenüber einer Komponente der Studienbehandlung bekannt

10. Infektion mit menschlichem Immundefizienzvirus (HIV) -1 oder HIV-2. (Ausnahme:

    Teilnehmer mit gut kontrolliertem HIV [dh, CD4> 350/mm3 und nicht nachweisbarer Viruslast] sind berechtigt.)

11. Aktive Hepatitis, einschließlich der folgenden:

    1. Akute oder chronische Hepatitis B (Ausnahme: Teilnehmer mit Hepatitis B -Oberflächenantigen [HBSAG] -Positiv sind berechtigt, wenn sie Hepatitis B -Virus (HBV) -DNA von weniger als 500 IE/ml oder 2.500 Kopien/ml haben. Hinweis: Teilnehmer mit nachweisbarem HBSAG oder nachweisbarer HBV -DNA sollten gemäß institutionellen oder lokalen Standards verwaltet werden. Die Teilnehmer, die mit dem Screening mit antiviralen Wirkstoffen beginnen, sollten vor dem erwarteten Datum von C1D1 für> 2 Wochen behandelt werden.
    2. Infektion mit Hepatitis C (Ausnahmen: [i] Teilnehmer, die keine heilende Virusbehandlung in der Vergangenheit haben und als Viruslast negativ sind, sind berechtigt; [ii] Teilnehmer, die eine kurative Virusstherapie ≥ 12 Wochen vor dem erwarteten Datum von C1D1 abgeschlossen haben und die Viruslast negativ sind.)
12. Schwere chronische oder aktive Infektionen, die eine systemische parenterale antibakterielle, antimykotische oder antivirale Therapie erfordern; oder andere potenziell lebensbedrohliche virale oder bakterielle Infektionen (Teilnehmer an oralen Antibiotika müssen den geplanten Behandlungsverlauf vor dem erwarteten Datum von C1D1 abschließen).
13. Erhielt ein Untersuchungsmittel (einschließlich Untersuchungsimpfstoffe) oder verwendete innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der Einschreibung ein invasives Untersuchungsmedizingerät oder ist derzeit in das Behandlungsstadium einer Untersuchungsstudie aufgenommen.
14. Eine Frau, die schwanger oder stillt, oder eine Frau, die schwanger wird, oder ein Mann, der ein Kind in dieser Studie oder innerhalb von 150 Tagen nach der letzten Dosis Studienagent ein Kind eingeschrieben ist.
15. Das Probanden hatte ein großes chirurgisches Verfahren von 28 Tagen vor der Randomisierung. Subjekt ohne vollständige Erholung von einem wichtigen chirurgischen Verfahren ≤ 14 Tage vor der Randomisierung
16. Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwerwiegende gleichzeitige Erkrankungen, die nach Beurteilung des Forschers den Patienten für den Eintritt in diese Studie unangemessen machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der vorgeschriebenen Regime erheblich beeinträchtigen.
17. Subjekt hat psychiatrische Krankheiten oder soziale Situationen wie Inhaftierung, die die Einhaltung der Studien gemäß dem Urteil des Ermittlers ausschließen würden
18. Patienten mit Perforation, Fistel, lebensbedrohlicher Magen-Darm-Blutungen, Proteinurie (> 1 g/24 Stunden), Wundheilungsprobleme

19. Der Probanden hat eine signifikante Herz -Kreislauf -Erkrankung, einschließlich eines der folgenden:

    1. Herzinsuffizienz (definiert als New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV), Myokardinfarkt, instabile Angina, koronare Angioplastie, Koronarstenting, Bypass -Transplantat der Koronararterie, cerebrovaskuläres Unfall (CVA) oder hypertensive Krise innerhalb von 6 Monaten innerhalb von 6 Monaten innerhalb der Zufälligkeit;
    2. Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien (d. H. Nachhaltige ventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Fibrillationen oder Torsades de Pointes);
    3. Geschichte oder Familiengeschichte des angeborenen Long QT -Syndroms
    4. Herzrhythmusstörungen, die Anti-An-Urhythmie-Medikamente erfordern (Probanden mit rate kontrolliertem Vorhofflimmern für> 1 Monat vor der Randomisierung sind berechtigt.)
    5. Tiefe venöse Thrombose/Lungenembolie (innerhalb der letzten 6 Monate), es sei denn, sie werden mit therapeutischer Antikoagulation angemessen behandelt.