Estudo de ProaGio em câncer colorretal avançado/metastático

Critérios de inclusão:

1. Ter ≥ 18 anos de idade no momento do consentimento.
2. Diagnóstico histológico ou citológico de adenocarcinoma colorretal (CRC)
3. Pacientes com CRC avançado ou metastático
4. Status de desempenho, ECOG: 0, 1
5. Para a fase de escalada da dose: pacientes com CRC onde o Folfiri+ Bevacizumab é considerado terapia padrão apropriada (é permitida anteriormente tratada com regime baseado em FOLFOX no CRC avançado/metastático). Para fase de expansão da dose: os pacientes não devem ter recebido terapia baseada em 5FU anteriormente para doenças metastáticas. Os pacientes que receberam regimes FOLFOX/CAPOX no cenário neoadjuvante/adjuvante são permitidos se a sobrevida livre de recorrência for pelo menos 1 ano ou mais desde a conclusão da terapia adjuvante.
6. Presença de uma lesão metastática que pode ser biopsiada com segurança para ensaios correlativos (apenas para quatro pacientes que se inscrevem na fase de expansão da dose).

7. O paciente deve atender aos seguintes valores do laboratório na visita de triagem:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 x 109/L
   • Plaquetas ≥100 x 109/l
   • Hemoglobina (HGB) ≥9 g/dl
   • Correção da creatinina ≥60 ml/min usando fórmula Cockcroft-Gault
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x Uln
   • Aspartato transaminase (AST) ≤2,5 x ULN, exceto para indivíduos com metástase hepática, que só podem ser incluídos se AST ≤5,0 x ULN
   • Alanina transaminase (ALT) ≤2,5 x ULN, exceto por indivíduos com metástase hepática, que só podem ser incluídos se Alt ≤5,0 x Uln
   • Leitura da vareta de urina para proteinúria <2+. Os participantes com ≥ 2+ proteinúria no teste da vareta de urina na linha de base serão submetidos a uma coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria e deve demonstrar <1 g de proteína em 24 horas. Os participantes com proteína urina ≥ 1 g por 24 horas serão inelegíveis
8. Pressão arterial <= 160/100 mm Hg
9. Presença de doença mensurável por RECIST 1.1 Critérios dentro de 28 dias antes da primeira dose de tratamento do estudo.
10. O paciente possui um status de desempenho do Grupo de Oncologia da Cooperativa Oriental (ECOG) 0-1 (Critérios de status de desempenho do apêndice A).
11. O ECG normal definido como o seguinte: QTCF na triagem <450 ms (indivíduos masculinos), <460 ms (indivíduos femininos)

12. Antes da inscrição, uma mulher deve ser:

    1. Não com potencial de gravidez: pós -menopausa (> 45 anos de idade com amenorréia por pelo menos 12 meses ou qualquer idade com amenorreia por pelo menos 6 meses e um nível de hormônio folículo -folículo (FSH)> 40 UI/ml); esterilizado permanentemente (por exemplo, oclusão tubária, histerectomia, salpingectomia bilateral); ou de outra forma ser incapaz de gravidez.
    2. De potencial e prática de gravidez (durante o estudo e por 6 meses após receber a última dose do agente de estudo para mulheres e 3 meses após receber a última dose do agente de estudo para homens)) um método altamente eficaz de controle de natalidade consistente com os regulamentos locais sobre o uso de métodos de controle de natalidade para os indivíduos que participam de estudos clínicos: por exemplo, estabelecida, estabelecida de uso oral, ingerido; colocação de um dispositivo intra -uterino (DIU) ou sistema intra -uterino (IUS); métodos de barreira; A verdadeira abstinência (quando isso está alinhado com o estilo de vida preferido e usual do assunto).
    3. NOTA: Se o potencial de gravidez muda após o início do estudo (por exemplo, mulher que não é heterossexualmente ativa se tornar ativa), uma mulher deve iniciar um método altamente eficaz de controle de natalidade, conforme descrito acima.
13. Uma mulher de potencial de gravidez deve ter um soro negativo (gonadotrofina coriônica β-humana [β-HCG]) ou teste de gravidez na urina na triagem.
14. Durante o estudo e por 6 meses após o recebimento da última dose do agente de estudo, uma mulher deve concordar em não doar ovos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução assistida.
15. Um homem que é sexualmente ativo com uma mulher de potencial de gravidez e não teve uma vasectomia deve concordar em usar um método de barreira de controle de natalidade, por exemplo, preservativo com espuma espermicida/gel/filme/creme/supositório ou parceiro com tampa não -spmoM/Gelus spos/gel spos/gemante/moça -spos -spos/Gos spos -spos -spos/GoMoM/GoMe Gel Sonse Spmos/GoMo Gel Sopor Scons por 3 meses após o recebimento da última dose de medicamento de estudo.
16. Conselho de Revisão Institucional (IRB)/Comitê de Ética Independente (IEC) aprovou o consentimento informado e a linguagem de privacidade, conforme HIPAA, deve ser obtido do sujeito ou representante legalmente autorizado (se aplicável) antes de qualquer procedimentos relacionados ao estudo
17. Assine um documento de consentimento informado indicando que eles entendem o objetivo e os procedimentos necessários para o estudo, estão dispostos a participar do estudo e estão dispostos e capazes de aderir às proibições e restrições especificadas neste protocolo. O consentimento informado deve ser obtido antes de realizar qualquer procedimentos específicos do estudo.
18. Conforme determinado pelo médico ou protocolo designado, a capacidade do sujeito de entender e cumprir os procedimentos de estudo para toda a duração do estudo
19. O sujeito concorda em não participar de outro estudo intervencionista ao receber o medicamento de estudo no presente estudo

Critérios de exclusão:

1. Exposição prévia à quimioterapia de Folfiri
2. Neuropatia periférica clinicamente significativa (> = grau 3 por ctcae 5.0)
3. Qualquer lesão do sistema nervoso central não tratado (SNC). No entanto, os indivíduos são elegíveis se: a) Todas as lesões conhecidas do SNC foram tratadas com radioterapia ou cirurgia e b) o paciente permaneceu sem evidências de progressão da doença do SNC ≥4 semanas após o tratamento.
4. Medula óssea alogênica ou transplante de órgão sólido
5. História conhecida ou doença pulmonar intersticial atual ou pneumonite não infecciosa
6. A malignidade prévia ou simultânea cuja história ou tratamento natural tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime de investigação, de acordo com a discrição médica.
7. A malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo, com exceção de pacientes com malignidade prévia ou simultânea cuja história ou tratamento natural não tem o potencial de interferir na segurança ou avaliação antitumoral do regime de investigação.
8. O sujeito conhece a deficiência de di -hidropirimidina desidrogenase (DPD). (Nota: os testes de DPD não são obrigatórios como parte do estudo e podem ser realizados a critério de tratamento de requisitos locais)
9. O sujeito conheceu hipersensibilidade imediata ou atrasada, intolerância ou contra -indicação a qualquer componente do tratamento do estudo

10. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) -1 ou HIV-2. (Exceção:

    Os participantes com HIV bem controlado [ou seja, CD4> 350/mm3 e carga viral indetectável] são elegíveis.)

11. Hepatite ativa, incluindo o seguinte:

    1. Hepatite B aguda ou crônica (exceção: os participantes que são antígenos de superfície da hepatite B [HbsAg] positivos são elegíveis se tiverem DNA do vírus da hepatite B (HBV) menor que 500 UI/ml ou 2.500 cópias/ml). Nota: Os participantes com HBSAG detectável ou DNA de HBV detectável devem ser gerenciados por padrões institucionais ou locais. Os participantes que iniciam agentes antivirais na triagem devem ser tratados por> 2 semanas antes da data esperada do C1D1.
    2. A infecção com hepatite C (exceções: [i] participantes que não têm histórico de tratamento viral curativo e estão documentados como carga viral negativa são elegíveis; [ii] os participantes que completaram a terapia viral curativa ≥ 12 semanas antes da data esperada do C1D1 e a carga viral é negativa.
12. Infecções crônicas ou ativas graves que requerem terapia sistêmica parenteral antibacteriana, antifúngica ou antiviral; ou qualquer outra infecção viral ou bacteriana potencialmente com risco de vida (os participantes dos antibióticos orais devem concluir o curso planejado do tratamento antes da data esperada do C1D1).
13. Recebeu um medicamento de investigação (incluindo vacinas de investigação) ou usou um dispositivo médico invasivo de investigação dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas antes da inscrição ou está atualmente inscrito no estágio de tratamento de um estudo de investigação.
14. Uma mulher grávida ou amamentando, ou uma mulher que planeja engravidar ou um homem que planeja pai de um filho enquanto se matriculou neste estudo ou dentro de 150 dias após a última dose de agente de estudo.
15. O sujeito teve um grande procedimento cirúrgico ≤ 28 dias antes da randomização. Assunto sem recuperação completa de um grande procedimento cirúrgico ≤ 14 dias antes da randomização
16. Doenças sistêmicas co-mórbidas ou outra doença concorrente grave que, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para a entrada neste estudo ou interferir significativamente com a avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos.
17. Assunto tem doenças psiquiátricas ou situações sociais, como encarceramento que impediriam a conformidade do estudo, por julgamento do investigador
18. Pacientes com histórico de perfuração, fístula, sangramento gastrointestinal com risco de vida, proteinúria (> 1 g/24 horas), problemas de cicatrização de feridas

19. O sujeito tem doenças cardiovasculares significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

    1. Insuficiência cardíaca congestiva (definida como New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV), infarto do miocárdio, angina instável, angioplastia coronariana, stent coronariano, madrugada de artéria coronária, acidente cerebrovascular (CVA) ou crise hipertensiva dentro de 6 meses de randomização;
    2. História de arritmias ventriculares clinicamente significativas (isto é, taquicardia ventricular sustentada, fibrilação ventricular ou torsades de pontos);
    3. História ou História Familiar de Síndrome Longa Congênita
    4. Arritmias cardíacas que requerem medicamentos anti-arrítmicos (indivíduos com fibrilação atrial controlada por taxa por> 1 mês antes da randomização são elegíveis.)
    5. Trombose venosa profunda/embolia pulmonar (nos últimos 6 meses), a menos que seja tratado adequadamente com anticoagulação terapêutica.