Prueba de proagio en cáncer colorrectal avanzado/metastásico

Criterios de inclusión:

1. Ser ≥18 años de edad en el momento del consentimiento.
2. Diagnóstico histológico o citológico de adenocarcinoma colorrectal (CCR)
3. Pacientes con CCR avanzado o metastásico
4. Estado de rendimiento, ECOG: 0, 1
5. Para la fase de escalada de dosis: los pacientes con CCR donde el Folfiri+ bevacizumab se considera una terapia estándar apropiada (previamente tratado con régimen basado en FOLFOX en CCR avanzado/metastásico se permite). Para la fase de expansión de la dosis: los pacientes no deben haber recibido terapia basada en 5FU previamente para la enfermedad metastásica. Los pacientes que recibieron regímenes FOLFOX/CAPOX en el entorno neoadyuvante/adyuvante están permitidos si la supervivencia libre de recurrencia es de al menos 1 año o más desde la finalización de la terapia adyuvante.
6. Presencia de una lesión metastásica que se puede biopsiar de forma segura para ensayos correlativos (solo para cuatro pacientes que se inscriben en la fase de expansión de la dosis).

7. El paciente debe cumplir con los siguientes valores de laboratorio en la visita de detección:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1.5 x 109/l
   • Plaquetas ≥100 x 109/l
   • Hemoglobina (HGB) ≥9 g/dl
   • El espacio libre de creatinina ≥60 ml/min usando Cockcroft-Gault Fórmula
   • Bilirrubina total ≤1.5 x Uln
   • Aspartato transaminasa (AST) ≤2.5 x Uln, a excepción de los sujetos con metástasis hepática, que solo se pueden incluir si AST ≤5.0 x Uln
   • Alanina transaminasa (ALT) ≤2.5 x Uln, a excepción de los sujetos con metástasis hepática, que solo pueden incluirse si ALT ≤5.0 x Uln
   • Lectura de la varilla de mediana de orina para proteinuria <2+. Los participantes que tengan ≥ 2+ proteinuria en las pruebas de la varilla de mediana en la orina al inicio del estudio se someterán a una recolección de orina de 24 horas para la evaluación cuantitativa de la proteinuria y deben demostrar <1 g de proteína en 24 horas. Los participantes con proteína de orina ≥ 1 g por 24 horas no serán elegibles
8. Presión arterial <= 160/100 mm Hg
9. Presencia de enfermedad medible por los criterios recist 1.1 dentro de los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
10. El paciente tiene un estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa Oriental (ECOG) 0- 1 (Criterios de estado de rendimiento del Apéndice A).
11. ECG normal definido como el siguiente: QTCF en la detección <450 ms (sujetos masculinos), <460 ms (sujetos femeninos)

12. Antes de la inscripción, una mujer debe ser:

    1. No de potencial de maternidad: posmenopáusica (> 45 años de edad con amenorrea durante al menos 12 meses o cualquier edad con amenorrea durante al menos 6 meses y un nivel de hormona estimulante folículo sérica (FSH)> 40 UI/ml); esterilizado permanentemente (p. Ej., oclusión tubárica, histerectomía, salpingectomía bilateral); o de lo contrario ser incapaz de embarazo.
    2. Del potencial de maternidad y practicar (durante el estudio y durante 6 meses después de recibir la última dosis de agente de estudio para mujeres y 3 meses después de recibir la última dosis de agente de estudio para hombres)) un método altamente efectivo de control de la natalidad consistente con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos de natalidad para sujetos que participan en estudios clínicos: por ejemplo, uso establecido de métodos hormonales orales e implantados inyectados; colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS); Métodos de barrera; verdadera abstinencia (cuando esto está en línea con el estilo de vida preferido y habitual del tema).
    3. Nota: Si el potencial de maternidad cambia después del inicio del estudio (por ejemplo, una mujer que no es heterosexualmente activa se vuelve activa), una mujer debe comenzar un método de control de la natalidad altamente efectivo, como se describió anteriormente.
13. Una mujer de potencial de maternidad debe tener un suero negativo (gonadotropina coriónica β-humana [β-HCG]) o prueba de embarazo de orina en la detección.
14. Durante el estudio y durante 6 meses después de recibir la última dosis del agente de estudio, una mujer debe aceptar no donar huevos (OVA, ovocitos) a los efectos de la reproducción asistida.
15. A man who is sexually active with a woman of childbearing potential and has not had a vasectomy must agree to use a barrier method of birth control e.g., either condom with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository or partner with occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository, and all men must also not donate sperm during the study y durante 3 meses después de recibir la última dosis de droga de estudio.
16. La Junta de Revisión Institucional (IRB)/Comité de Ética Independiente (IEC) aprobó el consentimiento informado por escrito y el lenguaje de privacidad según HIPAA deben obtenerse del sujeto o el representante legalmente autorizado (si corresponde) antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
17. Firme un documento de consentimiento informado que indique que comprenden el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio, están dispuestos a participar en el estudio y están dispuestos y pueden adherirse a las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo. Se debe obtener el consentimiento informado antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio.
18. Según lo determinado por el médico o el designado de protocolos inscritos, la capacidad del sujeto para comprender y cumplir con los procedimientos de estudio para toda la duración del estudio
19. El sujeto acepta no participar en otro estudio intervencionista mientras recibe el medicamento del estudio en el presente estudio

Criterios de exclusión:

1. Exposición previa a la quimioterapia Folfiri
2. Neuropatía periférica clínicamente significativa (> = Grado 3 por CTCAE 5.0)
3. Cualquier lesión del sistema nervioso central no tratado (SNC). Sin embargo, los sujetos son elegibles si: a) todas las lesiones conocidas del SNC han sido tratadas con radioterapia o cirugía yb) El paciente permaneció sin evidencia de progresión de la enfermedad del SNC ≥4 semanas después del tratamiento.
4. Trasplante de médula ósea alogénica o órgano sólido
5. Historia conocida o enfermedad pulmonar intersticial actual o neumonitis no infecciosa
6. Malignidad previa o concurrente cuya historia o tratamiento natural tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación, según la discreción del médico tratante.
7. Malignidad adicional conocida que está progresando o requiere un tratamiento activo, con la excepción de pacientes con una malignidad previa o concurrente cuya historia o tratamiento natural no tiene el potencial de interferir con la seguridad o la evaluación antitumoral del régimen de investigación.
8. El sujeto tiene deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD). (Nota: las pruebas de DPD no son obligatorias como parte del ensayo y se pueden realizar a discreción del proveedor de tratamiento por requisitos locales)
9. El sujeto ha conocido la hipersensibilidad inmediata o retrasada, la intolerancia o la contraindicación a cualquier componente del tratamiento del estudio

10. Infección con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) -1 o VIH-2. (Excepción:

    Los participantes con VIH bien controlado [es decir, CD4> 350/mm3 y carga viral indetectable] son ​​elegibles).

11. Hepatitis activa, incluida la siguiente:

    1. La hepatitis B aguda o crónica (excepción: los participantes que son antígeno de superficie de hepatitis B [HBSAG] positivos son elegibles si tienen ADN de virus de hepatitis B (VHB) inferior a 500 UI/ml o 2,500 copias/ml). Nota: Los participantes con HBSAG detectable o ADN de HBV detectable deben administrarse según los estándares institucionales o locales. Los participantes que comienzan los agentes antivirales en la detección deben ser tratados durante> 2 semanas antes de la fecha esperada de C1D1.
    2. Infección con hepatitis C (excepciones: [i] participantes que no tienen antecedentes de tratamiento viral curativo y están documentados que son negativos de carga viral son elegibles; [ii] los participantes que han completado la terapia viral curativa ≥ 12 semanas antes de la fecha esperada de C1D1, y la carga viral es negativa es elegible).
12. Infecciones crónicas o activas graves que requieren terapia antibacteriana parenteral sistémica, antifúngica o antiviral; o cualquier otra infección viral o bacteriana potencialmente potencialmente mortal (los participantes en antibióticos orales deben completar el curso de tratamiento planificado antes de la fecha esperada de C1D1).
13. Recibió un medicamento de investigación (incluidas las vacunas de investigación) o usó un dispositivo médico de investigación invasivo dentro de los 14 días o 5 vidas medias antes de la inscripción o actualmente se inscribe en la etapa de tratamiento de un estudio de investigación.
14. Una mujer que está embarazada o amamantando, o una mujer que planea quedar embarazada o un hombre que planea engendrar a un niño mientras se inscribe en este estudio o dentro de los 150 días posteriores a la última dosis de agente de estudio.
15. El sujeto ha tenido un procedimiento quirúrgico importante ≤ 28 días antes de la aleatorización. Sujeto sin recuperación completa de un procedimiento quirúrgico importante ≤ 14 días antes de la aleatorización
16. Enfermedades sistémicas comórbidas u otra enfermedad concurrente grave que, a juicio del investigador, haría que el paciente sea inapropiado para ingresar este estudio o interferir significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
17. El sujeto tiene enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales, como el encarcelamiento que impediría el cumplimiento del estudio, por juicio por investigador
18. Pacientes con antecedentes de perforación, fístula, hemorragia gastrointestinal potencialmente mortal, proteinuria (> 1 gm/24 horas), problemas de curación de heridas

19. El sujeto tiene una enfermedad cardiovascular significativa, incluida cualquiera de los siguientes:

    1. Insuficiencia cardíaca congestiva (definida como la Asociación del Corazón de Nueva York [NYHA] Clase III o IV), infarto de miocardio, angina inestable, angioplastia coronaria, estancia coronaria, injerto de derivación de la arteria coronaria, accidente cerebrovascular (CVA) o crisis hipertensiva dentro de los 6 meses previos a la aleatorización;
    2. Historia de arritmias ventriculares clínicamente significativas (es decir, taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular o torsades de puntos);
    3. Historia o antecedentes familiares de síndrome de QT largo y congénito
    4. Las arritmias cardíacas que requieren medicamentos anti-aritmicos (los sujetos con fibrilación auricular controlada de tasa durante> 1 mes antes de la aleatorización son elegibles).
    5. Trombosis venosa profunda/embolia pulmonar (en los últimos 6 meses) a menos que se trate adecuadamente con anticoagulación terapéutica.