Trial of Proagio bij geavanceerde/metastatische colorectale kanker

Inclusiecriteria:

1. Wees ≥ 18 jaar oud op het moment van toestemming.
2. Histologische of cytologische diagnose van colorectaal adenocarcinoom (CRC)
3. Patiënten met geavanceerde of metastatische CRC
4. Prestatiestatus, ECOG: 0, 1
5. Voor dosis escalatiefase: patiënten met CRC waarbij FOLFIRI+ bevacizumab als passende standaardtherapie wordt beschouwd (eerder behandeld met FOLFOX -gebaseerd regime in geavanceerde/metastatische CRC is toegestaan). Voor de dosisuitbreidingsfase: patiënten mogen niet eerder op 5FU gebaseerde therapie hebben ontvangen voor gemetastaseerde ziekte. Patiënten die FOLFOX/CAPOX -regimes hebben ontvangen in de neoadjuvante/adjuvante setting zijn toegestaan ​​als herhalingvrije overleving minimaal 1 jaar of langer is sinds de voltooiing van adjuvante therapie.
6. Aanwezigheid van een metastatische laesie die veilig biopsie kan worden voor correlatieve testen (alleen voor vier patiënten die zich inschrijven in de dosisuitbreidingsfase).

7. Patiënt moet voldoen aan de volgende laboratoriumwaarden bij het screeningbezoek:

   • Absolute neutrofielentelling ≥1,5 x 109/l
   • Bloedplaatjes ≥100 x 109/l
   • Hemoglobine (HGB) ≥9 g/dl
   • Creatinine-klaring ≥60 ml/min met behulp van Cockcroft-Gault-formule
   • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x uln
   • Aspartaattransaminase (AST) ≤2,5 x uln, behalve voor proefpersonen met levermetastase, die alleen kunnen worden opgenomen als AST ≤5,0 x uln
   • Alanine transaminase (ALT) ≤2,5 x uln, behalve voor proefpersonen met levermetastase, die alleen kunnen worden opgenomen als alt ≤5,0 x uln
   • Urine Dipstick Lezen voor Proteïnurie <2+. Deelnemers met ≥ 2+ proteïnurie op urinedipstick-testen bij aanvang zullen een 24-uurs urine-verzameling ondergaan voor kwantitatieve beoordeling van proteïnurie en moeten binnen 24 uur <1 g eiwit aantonen. Deelnemers met urine -eiwit ≥ 1 g per 24 uur komen niet in aanmerking
8. Bloeddruk <= 160/100 mm Hg
9. Aanwezigheid van meetbare ziekten door RECIST 1.1 -criteria binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling.
10. Patiënt heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0- 1 (bijlage A-performance statuscriteria).
11. Normaal ECG gedefinieerd als de volgende: QTCF bij screening <450 ms (mannelijke proefpersonen), <460 ms (vrouwelijke onderwerpen)

12. Voor de inschrijving moet een vrouw ook zijn:

    1. Niet van het vruchtbaar potentieel: postmenopauzaal (> 45 jaar oud met amenorroe gedurende ten minste 12 maanden of een leeftijd met amenorroe gedurende ten minste 6 maanden en een serumfollikelstimulerend hormoon (FSH) niveau> 40 IE/ml); permanent gesteriliseerd (bijv. Occlusie, hysterectomie, bilaterale salpingectomie); of anders niet in staat om zwangerschap te zijn.
    2. Van het kinderdreven potentieel en praktisatie (tijdens de studie en gedurende 6 maanden na het ontvangen van de laatste dosis studieagent voor vrouwen en 3 maanden na het ontvangen van de laatste dosis onderzoeksagent voor mannen))) Een zeer effectieve methode van anticonceptie consistent met lokale voorschriften met betrekking tot het gebruik van anticonceptiemethoden voor proefpersonen die deelnemen aan klinische studies: bijv., Gevestigd gebruik van orale, orale, geëgaliseerde hormonale methoden van hormonale methoden van contraceptie; plaatsing van een intra -uterien apparaat (spiraaltje) of intra -uteriene systeem (IUS); barrièremethoden; Echte onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de voorkeur en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp).
    3. OPMERKING: Als het vruchtbare potentieel verandert na het begin van de studie (bijvoorbeeld vrouw die niet heteroseksueel actief is, wordt een vrouw actief), moet een vrouw beginnen met een zeer effectieve methode van anticonceptie, zoals hierboven beschreven.
13. Een vrouw van de vruchtbare potentieel moet een negatief serum hebben (β-human chorion gonadotropine [β-HCG]) of urine zwangerschapstest bij screening.
14. Tijdens de studie en gedurende 6 maanden na het ontvangen van de laatste dosis onderzoeksagent, moet een vrouw ermee instemmen om geen eieren (OVA, eicellen) te doneren voor de doeleinden van geassisteerde reproductie.
15. A man who is sexually active with a woman of childbearing potential and has not had a vasectomy must agree to use a barrier method of birth control e.g., either condom with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository or partner with occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository, and all men must also not donate sperm during the study and gedurende 3 maanden na het ontvangen van de laatste dosis studiegeneesmiddelen.
16. Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) Goedgekeurde schriftelijke geïnformeerde toestemming en privacytaal volgens HIPAA moet worden verkregen van de onderwerp of wettelijk geautoriseerde vertegenwoordiger (indien van toepassing) voorafgaand aan een onderzoeksprocedures
17. Teken een geïnformeerd toestemmingsdocument dat aangeeft dat zij het doel van en procedures begrijpen die nodig zijn voor het onderzoek, bereid zijn deel te nemen aan het onderzoek en zijn bereid en in staat zich te houden aan de verboden en beperkingen die in dit protocol zijn gespecificeerd. Geïnformeerde toestemming moet worden verkregen alvorens een onderzoeksspecifieke procedures uit te voeren.
18. Zoals bepaald door de inschrijvende arts of protocol aangewezen persoon, is het vermogen van het onderwerp om de studieprocedures voor de gehele lengte van de studie te begrijpen en te voldoen
19. Onderwerp stemt ermee in om niet deel te nemen aan een ander interventioneel onderzoek terwijl het studiemedicijn wordt ontvangen in de huidige studie

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere blootstelling aan FOLFIRI -chemotherapie
2. Klinisch significante perifere neuropathie (> = graad 3 per CTCAE 5.0)
3. Elke onbehandelde laesie van het centrale zenuwstelsel (CNS). De proefpersonen komen echter in aanmerking als: a) alle bekende CZS -laesies zijn behandeld met radiotherapie of chirurgie en b) de patiënt bleef zonder bewijs van CNS -ziekteprogressie ≥4 weken na behandeling.
4. Allogene beenmerg of vaste orgaantransplantatie
5. Bekende geschiedenis of huidige interstitiële longziekte of niet-infectieuze pneumonitis
6. Eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, naar eigen goeddunken van artsen.
7. Bekende aanvullende maligniteit die vordert of een actieve behandeling vereist, met uitzondering van patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheid of antitumorbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren.
8. Het onderwerp heeft dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) -deficiëntie gekend. (Opmerking: DPD -testen zijn niet verplicht als onderdeel van de proef en kan worden uitgevoerd naar goeddunken van de behandeling van provider per lokale vereisten)
9. Onderwerp heeft onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheid, intolerantie of contra -indicatie voor elk onderdeel van de studiebehandeling gekend

10. Infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) -1 of HIV-2. (Uitzondering:

    Deelnemers met goed gecontroleerde HIV [dwz, CD4> 350/mm3 en niet-detecteerbare virale belasting] komen in aanmerking.)

11. Actieve hepatitis, inclusief het volgende:

    1. Acute of chronische hepatitis B (uitzondering: deelnemers die hepatitis B oppervlakte -antigeen zijn [HBSAG] positief komen in aanmerking als ze een Hepatitis B -virus (HBV) DNA hebben minder dan 500 IE/ml of 2.500 kopieën/ml). OPMERKING: Deelnemers met detecteerbaar HBsAg of detecteerbaar HBV -DNA moeten volgens institutionele of lokale normen worden beheerd. Deelnemers die beginnen met antivirale middelen bij screening moeten worden behandeld gedurende> 2 weken voorafgaand aan de verwachte datum van C1D1.
    2. Infectie met hepatitis C (uitzonderingen: [i] deelnemers die geen geschiedenis hebben van curatieve virale behandeling en zijn gedocumenteerd als virale belasting negatief, komen in aanmerking; [ii] deelnemers die curatieve virale therapie hebben voltooid ≥ 12 weken voorafgaand aan de verwachte datum van C1D1 en virale belasting is negatief komen in aanmerking.)
12. Ernstige chronische of actieve infecties die systemische parenterale antibacteriële, antischimmel- of antivirale therapie vereisen; of een andere potentieel levensbedreigende virale of bacteriële infectie (deelnemers aan orale antibiotica moeten de geplande behandelingskuur voorafgaand aan de verwachte datum van C1D1 voltooien).
13. Ontving een onderzoeksgeneesmiddel (inclusief onderzoeksvaccins) of gebruikte een invasief onderzoek voor onderzoek binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden vóór de inschrijving of is momenteel ingeschreven in de behandelingsfase van een onderzoeksonderzoek.
14. Een vrouw die zwanger is of borstvoeding geeft, of een vrouw die van plan is om zwanger te worden of een man die van plan is een kind te vullen terwijl hij zich in deze studie heeft ingeschreven of binnen 150 dagen na de laatste dosis studiemiddel.
15. Het onderwerp heeft een grote chirurgische procedure ≤ 28 dagen voorafgaand aan randomisatie gehad. Onderwerp zonder volledig herstel van een grote chirurgische procedure ≤ 14 dagen voorafgaand aan randomisatie
16. Comorbide systemische ziekten of andere ernstige gelijktijdige ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongepast zou maken voor binnenkomst in deze studie of aanzienlijk interfereert met de juiste beoordeling van veiligheid en toxiciteit van de voorgeschreven regimes.
17. Onderwerp heeft psychiatrische aandoeningen of sociale situaties zoals opsluiting die de naleving van de studie, volgens het oordeel van de onderzoeker, uitsluiten
18. Patiënten met een geschiedenis van perforatie, fistel, levensbedreigende gastro-intestinale bloedingen, proteïnurie (> 1 g/24 uur), wondgenezingsproblemen

19. Onderwerp heeft een significante hart- en vaatziekten, inclusief een van de volgende:

    1. Congestief hartfalen (gedefinieerd als New York Heart Association [NYHA] Klasse III of IV), myocardinfarct, onstabiele angina, coronaire angioplastiek, coronaire stenting, coronaire slagaderbypass -transplantaat, cerebrovasculair ongeval (CVA) of hypertensieve crisis binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie;
    2. Geschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën (d.w.z. aanhoudende ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes);
    3. Geschiedenis of familiegeschiedenis van aangeboren lang QT -syndroom
    4. Cardiale aritmieën die anti-aritmische medicijnen vereisen (proefpersonen met snelheidsgestuurde atriumfibrillatie gedurende> 1 maand voorafgaand aan randomisatie komen in aanmerking.)
    5. Diepe veneuze trombose/longembolie (binnen de afgelopen 6 maanden) tenzij adequaat behandeld met therapeutische anticoagulatie.