Prøving av proagio i avansert/metastatisk tykktarmskreft

Inkluderingskriterier:

1. Være ≥ 18 år på samtykke.
2. Histologisk eller cytologisk diagnose av kolorektal adenokarsinom (CRC)
3. Pasienter med avansert eller metastatisk CRC
4. Resultatstatus, ECOG: 0, 1
5. For dose -opptrappingsfase: Pasienter med CRC hvor Folfiri+ bevacizumab anses som passende standardbehandling (tidligere behandlet med FOLFOX -basert regime i avansert/metastatisk CRC er tillatt). For doseutvidelsesfase: Pasienter må ikke ha fått 5FU-basert terapi tidligere for metastatisk sykdom. Pasienter som fikk FOLFOX/CAPOX -regimer i innstillingen for neoadjuvant/adjuvans er tillatt hvis gjentakelsesfri overlevelse er minst 1 år eller lenger siden fullføringen av adjuvansterapi.
6. Tilstedeværelse av en metastatisk lesjon som trygt kan biopsieres for korrelative analyser (bare for fire pasienter som melder seg på doseutvidelsesfasen).

7. Pasienten må oppfylle følgende laboratorieverdier ved screeningbesøket:

   • Absolutt neutrofiltelling ≥1,5 x 109/l
   • Blodplater ≥100 x 109/l
   • Hemoglobin (HGB) ≥9 g/dL
   • Kreatininklarering ≥60 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formel
   • Total bilirubin ≤1,5 ​​x uln
   • Aspartattransaminase (AST) ≤2,5 x ULN, bortsett fra personer med levermetastase, som kanskje bare blir inkludert hvis AST ≤5,0 x ULN
   • Alanintransaminase (ALT) ≤2,5 x ULN, bortsett fra personer med levermetastase, som kanskje bare blir inkludert hvis ALT ≤5,0 x ULN
   • Urin -peilepinne -lesing for proteinuria <2+. Deltakere som har ≥ 2+ proteinuria på urin-dipestick-testing ved baseline, vil gjennomgå en 24-timers urininnsamling for kvantitativ vurdering av proteinuria og må demonstrere <1 g protein på 24 timer. Deltakere med urinprotein ≥ 1 g per 24 timer vil ikke være kvalifisert
8. Blodtrykk <= 160/100 mm Hg
9. Tilstedeværelse av målbar sykdom ved RECIST 1.1 -kriterier innen 28 dager før den første dosen av studiebehandling.
10. Pasienten har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0- 1 (vedlegg A-ytelsesstatuskriterier).
11. Normalt EKG definert som følgende: QTCF ved screening <450 ms (mannlige forsøkspersoner), <460 ms (kvinnelige fag)

12. Før påmelding må en kvinne være enten:

    1. Ikke av fertilpotensial: postmenopausal (> 45 år med amenoré i minst 12 måneder eller hvilken som helst alder med amenoré i minst 6 måneder og et serumsekkstimulerende hormon (FSH) nivå> 40 IE/ml); permanent sterilisert (f.eks. Tubal okklusjon, hysterektomi, bilateral salpingektomi); eller på annen måte ikke være i stand til graviditet.
    2. Av fødselspotensial og praktisering (under studien og i 6 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av studieagent for kvinner og 3 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av studieagent for menn)) en svært effektiv metode for prevensjon i samsvar med lokale forskrifter angående bruk av prevensjonsmetoder for personer som deltar i kliniske studier: f.eks. Etablert bruk av oral, injektet eller implantert hekting av hoform. plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterinsystem (IUS); barriere metoder; Ekte avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til emnet).
    3. MERKNAD: Hvis det fertilske potensialet endres etter studien (f.eks. Kvinne som ikke er heteroseksuelt aktivt blir aktiv), må en kvinne begynne en meget effektiv metode for prevensjon, som beskrevet ovenfor.
13. En kvinne med fødselspotensial må ha et negativt serum (ß-humant korionisk gonadotropin [β-HCG]) eller urin graviditetstest ved screening.
14. I løpet av studien og i 6 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av studieagent, må en kvinne gå med på å ikke donere egg (OVA, oocytter) for assistert reproduksjon.
15. En mann som er seksuelt aktiv med en kvinne med fertilpotensial og ikke har hatt en vasektomi, må gå med på å bruke en barriere -metode for prevensjon, f.eks. Enken kondom med sædskum/gel/film/krem/suppository eller partner med muelt cap (diafragm eller livmorhals/hvelv) med alles spaltings spaltings spalto/cervic/cervic/wault) med alle speftfilm/kule/krem/krem/krem/fløte/ under studien og i 3 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av studiemedisinen.
16. Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) godkjent skriftlig informert samtykke og personvernspråk i henhold til HIPAA må fås fra emnet eller lovlig autorisert representant (hvis aktuelt) før noen studie-relaterte prosedyrer
17. Signer et informert samtykkedokument som indikerer at de forstår formålet med og prosedyrer som kreves for studien, er villige til å delta i studien, og er villige og i stand til å overholde forbudene og begrensningene som er spesifisert i denne protokollen. Informert samtykke må innhentes før du utfører noen studiespesifikke prosedyrer.
18. Som bestemt av den påmeldende legen eller protokollen som er utpekt, kan emnet til å forstå og overholde studieprosedyrer for hele lengden på studien
19. Emnet samtykker i ikke å delta i en annen intervensjonell studie mens du mottar studiemedisin i nåværende studie

Eksklusjonskriterier:

1. Tidligere eksponering for FOLFIRI cellegift
2. Klinisk signifikant perifer nevropati (> = grad 3 per CTCAE 5.0)
3. Enhver ubehandlet sentralnervesystem (CNS) lesjon. Imidlertid er forsøkspersoner kvalifisert hvis: a) alle kjente CNS -lesjoner har blitt behandlet med strålebehandling eller kirurgi og b) pasient forble uten bevis på CNS -sykdomsprogresjon ≥4 uker etter behandlingen.
4. Allogen benmarg eller solid organtransplantasjon
5. Kjent historie eller nåværende interstitiell lungesykdom eller ikke-smittsom pneumonitt
6. Tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektivitetsvurderingen av undersøkelsesregimet, etter behandling av lege.
7. Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling, med unntak av pasienter med en tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller antitumorvurderingen av undersøkelsesregimet.
8. Emnet har kjent dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) mangel. (Merk: DPD -testing er ikke obligatorisk som en del av forsøket og kan utføres etter skjønn av behandlende leverandør per lokale krav)
9. Emnet har kjent øyeblikkelig eller forsinket overfølsomhet, intoleranse eller kontraindikasjon for enhver komponent i studiebehandlingen

10. Infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) -1 eller HIV-2. (Unntak:

    Deltakere med godt kontrollert HIV [dvs. CD4> 350/mm3 og uoppdagelig viral belastning] er kvalifisert.)

11. Aktiv hepatitt, inkludert følgende:

    1. Akutt eller kronisk hepatitt B (unntak: Deltakere som er hepatitt B overflateantigen [HBSAG] positive er kvalifiserte hvis de har hepatitt B -virus (HBV) DNA mindre enn 500 IE/ml eller 2500 kopier/ml). Merk: Deltakere med påvisbar HBSAg eller påvisbar HBV -DNA bør styres per institusjonelle eller lokale standarder. Deltakere som begynner antivirale midler ved screening, bør behandles i> 2 uker før forventet dato for C1D1.
    2. Infeksjon med hepatitt C (unntak: [i] Deltakere som ikke har noen historie med helbredende viral behandling og er dokumentert å være viral belastning, er kvalifiserte; [ii] Deltakere som har fullført kurativ viral terapi ≥ 12 uker før forventet dato for C1D1, og viral belastning er negativt er kvalifisert.)
12. Alvorlige kroniske eller aktive infeksjoner som krever systemisk parenteralt antibakteriell, soppdrepende eller antiviral terapi; eller andre potensielt livstruende viral eller bakteriell infeksjon (deltakere på oral antibiotika må fullføre det planlagte behandlingsforløpet før forventet dato for C1D1).
13. Mottatt et undersøkelsesmedisin (inkludert undersøkelsesvaksiner) eller brukte et invasivt undersøkelsesmedisinsk utstyr innen 14 dager eller 5 halveringstid før påmelding eller er for tiden registrert i behandlingsstadiet i en undersøkelsesstudie.
14. En kvinne som er gravid eller amming, eller en kvinne som planlegger å bli gravid eller en mann som planlegger å far et barn mens hun er påmeldt denne studien eller innen 150 dager etter den siste dosen av studieagent.
15. Emnet har hatt en større kirurgisk prosedyre ≤ 28 dager før randomisering. Emne uten fullstendig utvinning fra en større kirurgisk prosedyre ≤ 14 dager før randomisering
16. Ko-morbid systemiske sykdommer eller annen alvorlig samtidig sykdom som etter etterforskerens vurdering ville gjøre pasienten upassende for inntreden i denne studien eller forstyrrer betydelig vurdering av sikkerhet og toksisitet av de foreskrevne regimene.
17. Emne har psykiatrisk sykdom eller sosiale situasjoner som fengsling som vil utelukke overholdelse av studier, per etterforskers skjønn
18. Pasienter med perforeringshistorie, fistel, livstruende gastrointestinal blødning, proteinuria (> 1 GM/24 timer), sårhelingsproblemer

19. Emnet har betydelig hjerte- og karsykdommer, inkludert noe av følgende:

    1. Kongestiv hjertesvikt (definert som New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV), hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar angioplastikk, koronar stenting, koronar arterie bypass -transplantat, cerebrovaskulær ulykke (CVA), eller hypertensiv krise innen 6 måneder før randomisering;
    2. Historie med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (dvs. vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikkelflimmer eller torsades de peker);
    3. Historie eller familiehistorie med medfødt langt QT -syndrom
    4. Hjertearytmier som krever anti-arytmiske medisiner (personer med hastighetskontrollert atrieflimmer i> 1 måned før randomisering er kvalifisert.)
    5. Dyp venøs trombose/lungeemboli (innen de siste 6 månedene) med mindre det er tilstrekkelig behandlet med terapeutisk antikoagulasjon.