Zkušební zkouška proagia v pokročilém/metastatickém kolorektálním karcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Být ≥ 18 let v době souhlasu.
2. Histologická nebo cytologická diagnostika kolorektálního adenokarcinomu (CRC)
3. Pacienti s pokročilým nebo metastatickým CRC
4. Stav výkonu, ECOG: 0, 1
5. Pro fázi eskalace dávky: Pacienti s CRC, kde je Felfiri+ bevacizumab považován za vhodnou standardní terapii (dříve léčeno režimem založeným na FOLFOXu v pokročilém/metastatickém CRC). Pro fázi expanze dávky: Pacienti nesměli dříve dostávat terapii na bázi 5FU pro metastatické onemocnění. Pacienti, kteří dostávali režimy FOLFOX/CAPOX v nastavení neoadjuvant/adjuvantní, jsou povoleny, pokud je přežití bez recidivy nejméně 1 rok nebo delší od dokončení adjuvantní terapie.
6. Přítomnost metastatické léze, která může být bezpečně biopsována pro korelační testy (pouze u čtyř pacientů, kteří se zapisují do fáze expanze dávky).

7. Při návštěvě screeningu musí pacient splňovat následující laboratorní hodnoty:

   • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 x 109/l
   • Destičky ≥ 100 x 109/l
   • Hemoglobin (HGB) ≥9 g/dl
   • Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min pomocí vzorce Cockcroft-Gault
   • Celkový bilirubin ≤1,5 ​​x uln
   • Aspartát transamináza (AST) ≤ 2,5 x Uln, s výjimkou subjektů s metastázami jater, kteří mohou být zahrnut pouze tehdy, pokud AST ≤ 5,0 x ULN
   • Alanine transamináza (alt) ≤ 2,5 x Uln, s výjimkou subjektů s metastázami jater, kteří mohou být zahrnut pouze tehdy, pokud alt ≤ 5,0 x uln
   • Čtení moči pro proteinurii <2+. Účastníci, kteří mají ≥ 2+ proteinurii na testování měrky moči na začátku studie, podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie a musí prokázat <1 g proteinu za 24 hodin. Účastníci s proteinem moči ≥ 1 g za 24 hodin budou způsobilí
8. Krevní tlak <= 160/100 mm Hg
9. Přítomnost měřitelného onemocnění pomocí kritérií RECIST 1.1 do 28 dnů před první dávkou studijní léčby.
10. Pacient má výkonový stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-1 (dodatku A-Performance Status Kritéria).
11. Normální EKG je definováno jako následující: QTCF při screeningu <450 ms (samčí subjekty), <460 ms (ženské subjekty)

12. Před zápisem musí být žena buď:

    1. Ne z plodného potenciálu: postmenopauzální (> 45 let věku s amenoreou po dobu nejméně 12 měsíců nebo jakéhokoli věku s amenoreou po dobu nejméně 6 měsíců a sérový folikul stimulující hormon (FSH)> 40 IU/ml); trvale sterilizovaná (např. Tubální okluze, hysterektomie, bilaterální salpingomie); nebo jinak nesmíte být těhotenství.
    2. Potrvání a praktikování porodu (během studie a po dobu 6 měsíců po obdržení poslední dávky studijního činidla pro ženy a 3 měsíce po obdržení poslední dávky studijního činidla pro muže)) Vysoce účinná metoda antikoncepce v souladu s místními předpisy týkajícími se používání metod antikoncepce pro subjekty, které se účastní klinických studií: zavedené orální, injektované nebo implantované metody; umístění intrauterinního zařízení (IUD) nebo intrauterinního systému (IUS); bariérové ​​metody; Pravá abstinence (když je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu).
    3. POZNÁMKA: Pokud se změní potenciálu porodu po zahájení studie (např. Žena, která není heterosexuálně aktivní, se stane aktivní), musí žena zahájit vysoce účinnou metodu kontroly antikoncepce, jak je popsáno výše.
13. Žena plodného potenciálu musí mít negativní sérum (p-humán chorionický gonadotropin [β-HCG]) nebo test těhotenství moči při screeningu.
14. Během studie a po dobu 6 měsíců po obdržení poslední dávky studovaného činidla musí žena souhlasit s tím, že pro účely asistované reprodukce nedaří vejce (OVA, oocyty).
15. A man who is sexually active with a woman of childbearing potential and has not had a vasectomy must agree to use a barrier method of birth control e.g., either condom with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository or partner with occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository, and all men must also not donate sperm during Studie a po dobu 3 měsíců po obdržení poslední dávky studijního léčiva.
16. Rada pro institucionální přezkum (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) Schválená písemná informovaný souhlas a jazyk ochrany osobních údajů podle HIPAA musí být získána od předmětu nebo legálně oprávněného zástupce (pokud je to použitelné) před jakýmkoli postupy souvisejícím s studiemi
17. Podepište dokument informovaného souhlasu, který naznačuje, že chápou účel a postupy potřebné pro studii, jsou ochotni se účastnit studie a jsou ochotni a schopni dodržovat zákazy a omezení uvedená v tomto protokolu. Před provedením jakýchkoli postupů specifických pro studium musí být získán informovaný souhlas.
18. Jak je stanoveno zápisem lékaře nebo navrhovatele protokolu, schopnost subjektu porozumět a dodržovat postupy studia pro celou délku studie
19. Subjekt souhlasí s tím, že se nebude účastnit jiné intervenční studie při přijímání studie v této studii

Kritéria pro vyloučení:

1. Předchozí expozice chemoterapii FOLFIRI
2. Klinicky významná periferní neuropatie (> = stupeň 3 na CTCAE 5.0)
3. Jakákoli neléčená léze centrálního nervového systému (CNS). Subjekty jsou však způsobilé, pokud: a) všechny známé léze CNS byly léčeny radioterapií nebo chirurgickým zákrokem a pacient zůstal bez důkazu progrese onemocnění CNS ≥ 4 týdny po léčbě.
4. Alogenní kostní dřeň nebo transplantace pevného orgánu
5. Známá historie nebo současné intersticiální onemocnění plic nebo neinfekční pneumonitida
6. Předchozí nebo souběžná malignita, jejíž přirozená historie nebo léčba má potenciál zasahovat do posouzení bezpečnosti nebo účinnosti vyšetřovacího režimu, za léčbu diskrétní pravomoci lékaře.
7. Známá další malignita, která postupuje nebo vyžaduje aktivní léčbu, s výjimkou pacientů s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená historie nebo léčba nemá potenciál narušit bezpečnost nebo protinádorovou hodnocení vyšetřovacího režimu.
8. Subjekt má známý nedostatek dihydropyrimidin dehydrogenázy (DPD). (Poznámka: Testování DPD není v rámci soudního řízení povinné a lze jej provádět podle uvážení poskytovatele ošetření podle místních požadavků)
9. Subjekt má okamžitou nebo zpožděnou přecitlivělost, nesnášenlivost nebo kontraindikaci na jakoukoli složku studijní léčby

10. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) -1 nebo HIV-2. (Výjimka:

    Účastníci s dobře kontrolovaným HIV [tj. CD4> 350/mm3 a nezjistitelnou virovou zátěží] jsou způsobilí.)

11. Aktivní hepatitida, včetně následujícího:

    1. Akutní nebo chronická hepatitida B (výjimka: účastníci, kteří jsou povrchovým antigenem hepatitidy B [HBSAG] pozitivní, jsou způsobilí, pokud mají virus hepatitidy B (HBV) DNA menší než 500 IU/ml nebo 2 500 kopií/ml). Poznámka: Účastníci s detekovatelným HBSAG nebo detekovatelnou HBV DNA by měli být spravováni podle institucionálních nebo místních standardů. Účastníci začínající antivirová látka při screeningu by měli být ošetřeni po dobu> 2 týdnů před očekávaným datem C1D1.
    2. Infekce hepatitidou C (výjimky: [i] Účastníci, kteří nemají žádnou anamnézu léčebné virové léčby a jsou zdokumentovány jako negativní zátěž viru, jsou způsobilí; [ii] Účastníci, kteří dokončili léčebnou virovou terapii ≥ 12 týdnů před očekávaným datem C1D1, a virová zátěž je negativní.)
12. Závažné chronické nebo aktivní infekce vyžadující systémovou parenterální antibakteriální, antimykotickou nebo antivirovou terapii; nebo jakákoli jiná potenciálně život ohrožující virovou nebo bakteriální infekce (účastníci perorálních antibiotik musí dokončit plánovaný průběh léčby před očekávaným datem C1D1).
13. Obdržel vyšetřovací lék (včetně vyšetřovacích vakcín) nebo použil invazivní vyšetřovací zdravotnický prostředek do 14 dnů nebo 5 poločasů před zápisem nebo je v současné době zapsán do léčebné fáze vyšetřovací studie.
14. Žena, která je těhotná nebo kojení, nebo žena, která plánuje otěhotnět, nebo muž, který plánuje otce dítěte při zapsání do této studie nebo do 150 dnů po poslední dávce studijního činidla.
15. Subjekt měl hlavní chirurgický zákrok ≤ 28 dní před randomizací. Subjekt bez úplného zotavení z hlavního chirurgického zákroku ≤ 14 dní před randomizací
16. Komorbidní systémová onemocnění nebo jiné závažné souběžné onemocnění, které by podle úsudku vyšetřovatele způsobilo, že pacienta způsobila vstup do této studie nevhodným pro vstup do této studie nebo výrazně zasahoval do správného posouzení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů.
17. Subjekt má psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, jako je uvěznění, které by zabránilo souladu s studiem, podle soudce vyšetřovatele
18. Pacienti s anamnézou perforace, fistula, život ohrožující gastrointestinální krvácení, proteinurie (> 1 GM/24 hodin), problémy s hojení ran

19. Subjekt má významné kardiovaskulární onemocnění, včetně kterékoli z následujících:

    1. Kongestivní srdeční selhání (definované jako New York Heart Association [NYHA] třída III nebo IV), infarkt myokardu, nestabilní angina, koronární angioplastika, koronární stentování, koronární tepna bypass štěp, cerebrovaskulární nehoda (CVA) nebo hypertenzní krize;
    2. Historie klinicky významných komorových arytmií (tj. Trvalá komorová tachykardie, komorová fibrilace nebo torsades de pointes);
    3. Historie nebo rodinná anamnéza vrozeného dlouhého qt syndromu
    4. Srdeční arytmie vyžadující anti-arrhytmické léky (subjekty s fibrilací síní kontrolované rychlostí po dobu> 1 měsíce před randomizací jsou způsobilé.)
    5. Hluboká žilní trombóza/plicní embolie (do posledních 6 měsíců), pokud není adekvátně léčena terapeutickou antikoagulací.