Essai de proagio dans le cancer colorectal avancé / métastatique

Critères d'inclusion:

1. Avoir ≥ 18 ans au moment du consentement.
2. Diagnostic histologique ou cytologique de l'adénocarcinome colorectal (CRC)
3. Patients atteints de CRC avancé ou métastatique
4. État des performances, Ecog: 0, 1
5. Pour la phase d'escalade de dose: les patients atteints de CRC où FOLFIRI + Bevacizumab sont considérés comme un traitement standard approprié (précédemment traité avec un régime basé sur FOLFOX dans le CRC avancé / métastatique est autorisé). Pour la phase d'expansion de la dose: les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement à base de 5FU auparavant pour une maladie métastatique. Les patients qui ont reçu des schémas FOLFOX / CAPOX dans le cadre néoadjuvant / adjuvant sont autorisés si la survie sans récidive est d'au moins 1 an ou plus depuis l'achèvement du traitement adjuvant.
6. Présence d'une lésion métastatique qui peut être biopsiée en toute sécurité pour les tests corrélatifs (uniquement pour quatre patients s'inscrivant à la phase d'expansion de dose).

7. Le patient doit répondre aux valeurs de laboratoire suivantes lors de la visite de dépistage:

   • Nombre de neutrophiles absolus ≥1,5 x 109 / L
   • Plaquettes ≥ 100 x 109 / L
   • Hémoglobine (HGB) ≥9 g / dl
   • Créatinine Aide ≥60 ml / min à l'aide de la formule Cockcroft-Gault
   • Bilirubine totale ≤1,5 ​​x uln
   • Aspartate Transaminase (AST) ≤2,5 x uln, à l'exception des sujets atteints de métastases hépatiques, qui ne peut être inclus que si AST ≤5.0 x uln
   • Alanine Transaminase (ALT) ≤2,5 x uln, à l'exception des sujets atteints de métastases hépatiques, qui ne peut être incluse que si Alt ≤5.0 x uln
   • Lecture de la jauge d'urine pour la protéinurie <2+. Les participants ayant une protéinurie ≥ 2+ sur les tests d'urine au départ subiront une collection d'urine de 24 heures pour l'évaluation quantitative de la protéinurie et doivent démontrer <1 g de protéine en 24 heures. Les participants atteints de protéine d'urine ≥ 1 g par 24 heures seront inéligibles
8. Pression artérielle <= 160/100 mm Hg
9. Présence d'une maladie mesurable par RECIST 1,1 critères dans les 28 jours précédant la première dose de traitement de l'étude.
10. Le patient a un groupe de performance de l'oncologie coopérative de l'Est (ECOG) 0-1 (annexe A-A-Ligance Status Critères).
11. ECG normal défini comme le suivant: QTCF au dépistage <450 ms (sujets masculins), <460 ms (sujets féminins)

12. Avant l'inscription, une femme doit être soit:

    1. Pas de potentiel de procréation: postménopause (> 45 ans avec de l'aménorrhée pendant au moins 12 mois ou tout âge avec de l'aménorrhée pendant au moins 6 mois et un niveau hormone stimulant (FSH) de follicule sérique> 40 UI / ml); stérilisé en permanence (par exemple, occlusion tubaire, hystérectomie, salpingectomie bilatérale); ou autrement être incapable de la grossesse.
    2. Du potentiel de procréation et de la pratique (au cours de l'étude et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière dose d'agent d'étude pour les femmes et 3 mois après avoir reçu la dernière dose d'agent d'étude pour les hommes)) une méthode de contrôle des naissances très efficace conformément aux réglementations locales concernant l'utilisation des méthodes de contrôle des naissances pour les sujets participant à des études cliniques: par exemple, utilisation établie de la transformation orale, injectée ou implantée par des méthodes hormonales de contraception; placement d'un dispositif intra-utérine (DIU) ou d'un système intra-utérine (IUS); méthodes de barrière; Véritable abstinence (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet).
    3. Remarque: Si le potentiel de procréation change après le début de l'étude (par exemple, la femme qui n'est pas hétérosexuellement active devient active), une femme doit commencer une méthode de contrôle des naissances très efficace, comme décrit ci-dessus.
13. Une femme en potentiel de procréation doit avoir un sérum négatif (β-humain chorionique gonadotrophine [β-HCG]) ou un test de grossesse urinaire au dépistage.
14. Au cours de l'étude et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière dose d'agent d'étude, une femme doit accepter de ne pas donner d'œufs (ovules, ovocytes) à des fins de reproduction assistée.
15. A man who is sexually active with a woman of childbearing potential and has not had a vasectomy must agree to use a barrier method of birth control e.g., either condom with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository or partner with occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository, and all men must also not donate sperm during the study et pendant 3 mois après avoir reçu la dernière dose de médicament à l'étude.
16. Le Conseil d'examen institutionnel (IRB) / Comité d'éthique indépendante (CEI) a approuvé le consentement éclairé écrit et le langage de confidentialité conformément à la HIPAA doit être obtenu à partir du sujet ou du représentant légalement autorisé (le cas échéant) avant toute procédure liée à l'étude
17. Signer un document de consentement éclairé indiquant qu'ils comprennent le but et les procédures nécessaires à l'étude, sont disposés à participer à l'étude et sont disposés et capables d'adhérer aux interdictions et restrictions spécifiées dans ce protocole. Le consentement éclairé doit être obtenu avant d'effectuer des procédures spécifiques à l'étude.
18. Tel que déterminé par le médecin inscrit ou le conçu du protocole, la capacité du sujet à comprendre et à se conformer aux procédures d'étude pour toute la durée de l'étude
19. Le sujet s'engage à ne pas participer à une autre étude interventionnelle tout en recevant un médicament d'étude dans la présente étude

Critères d'exclusion:

1. Exposition antérieure à la chimiothérapie Folfiri
2. Neuropathie périphérique cliniquement significative (> = grade 3 par CTCAE 5.0)
3. Toute lésion du système nerveux central non traité (SNC). Cependant, les sujets sont éligibles si: a) toutes les lésions connues du SNC ont été traitées par radiothérapie ou chirurgie et b) le patient est resté sans signe de progression de la maladie du SNC ≥4 semaines après le traitement.
4. Merure osseuse allogénique ou greffe d'organe solide
5. Antécédents connus ou maladie pulmonaire interstitielle actuelle ou pneumonite non infectieuse
6. Maligne antérieure ou simultanée dont les antécédents ou le traitement naturels ont le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime d'investigation, par traitement du médecin traitant.
7. Maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif, à l'exception des patients ayant une tumeur maligne antérieure ou simultanée dont les antécédents naturels ou le traitement n'ont pas le potentiel d'interférer avec la sécurité ou l'évaluation antitumorale du régime d'enquête.
8. Le sujet a connu une carence en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD). (Remarque: les tests DPD ne sont pas obligatoires dans le cadre de l'essai et peuvent être effectués à la discrétion de traiter le fournisseur par exigences locales)
9. Le sujet a connu une hypersensibilité, une intolérance ou une contre-indication immédiate ou retardée à toute composante du traitement à l'étude

10. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) -1 ou VIH-2. (Exception:

    Les participants atteints de VIH bien contrôlés [c'est-à-dire, CD4> 350 / mm3 et la charge virale indétectable] sont éligibles.)

11. Hépatite active, y compris ce qui suit:

    1. L'hépatite B aiguë ou chronique (exception: les participants qui sont positifs de l'antigène de surface de l'hépatite B [HBSAG] sont éligibles s'ils ont l'ADN du virus de l'hépatite B (HBV) de moins de 500 UI / ml ou 2500 copies / ml). Remarque: Les participants avec du HBSAG détectable ou de l'ADN HBV détectable doivent être gérés par normes institutionnelles ou locales. Les participants commençant les agents antiviraux au dépistage doivent être traités pendant> 2 semaines avant la date prévue de C1D1.
    2. L'infection par l'hépatite C (exceptions: [i] Les participants qui n'ont pas d'antécédents de traitement viral curatif et sont documentés comme une charge virale négative sont éligibles; [II] les participants qui ont terminé la thérapie virale curative ≥ 12 semaines avant la date prévue de C1D1, et la charge virale est négative est éligible.)
12. Des infections chroniques ou actives sévères nécessitant un traitement systémique parentéral antibactérien, antifongique ou antiviral; ou toute autre infection virale ou bactérienne potentiellement mortelle (les participants aux antibiotiques oraux doivent terminer le cours prévu du traitement avant la date prévue de C1d1).
13. A reçu un médicament d'enquête (y compris des vaccins d'enquête) ou a utilisé un dispositif médical d'investigation invasif dans les 14 jours ou 5 demi-vies avant l'inscription ou est actuellement inscrit au stade de traitement d'une étude d'enquête.
14. Une femme enceinte ou allaitée, ou une femme qui prévoit de tomber enceinte ou un homme qui prévoit de faire sauter un enfant alors qu'il était inscrit à cette étude ou dans les 150 jours suivant la dernière dose d'agent d'étude.
15. Le sujet a eu une procédure chirurgicale majeure ≤ 28 jours avant la randomisation. Sujet sans récupération complète d'une procédure chirurgicale majeure ≤ 14 jours avant la randomisation
16. Des maladies systémiques comorbides ou une autre maladie simultanée grave qui, dans le jugement de l'enquêteur, rendrait le patient inapproprié pour l'entrée dans cette étude ou interférerait considérablement avec l'évaluation appropriée de la sécurité et de la toxicité des schémas thérapeutiques prescrits.
17. Le sujet a une maladie psychiatrique ou des situations sociales telles que l'incarcération qui empêcherait la conformité à l'étude, par jugement de l'enquêteur
18. Les patients ayant des antécédents de perforation, de fistule, de saignements gastro-intestinaux potentiellement mortels, de protéinurie (> 1 g / 24 heures), de problèmes de cicatrisation des plaies

19. Le sujet a une maladie cardiovasculaire importante, y compris l'une des éléments suivants:

    1. Insuffisance cardiaque congestive (définie comme New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV), infarctus du myocarde, poitrine instable, angioplastie coronaire, stenting coronaire, greffe de pontage coronaire, accident cérébrovasculaire (CVA), ou crurisation hypertensive au cours des 6 mois avant la randomisation;
    2. Antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (c.-à-d. Tachycardie ventriculaire soutenue, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes);
    3. Histoire ou histoire familiale du syndrome du QT long congénital
    4. Les arythmies cardiaques nécessitant des médicaments anti-arythmiques (les sujets avec une fibrillation auriculaire contrôlée par taux pendant> 1 mois avant la randomisation sont éligibles.)
    5. Thrombose veineuse profonde / embolie pulmonaire (au cours des 6 derniers mois) à moins de traiter adéquatement avec une anticoagulation thérapeutique.