Retssag mod Proagio i avanceret/metastatisk kolorektal kræft

Inkluderingskriterier:

1. Være ≥18 år på tidspunktet for samtykke.
2. Histologisk eller cytologisk diagnose af kolorektal adenocarcinom (CRC)
3. Patienter med avanceret eller metastatisk CRC
4. Præstationsstatus, ECOG: 0, 1
5. Til dosisoptrapningsfase: Patienter med CRC, hvor FOLFIRI+ Bevacizumab betragtes som passende standardterapi (tidligere behandlet med FOLFOX -baseret regime i avanceret/metastatisk CRC er tilladt). I dosis ekspansionsfase: Patienter må ikke have modtaget 5FU-baseret terapi tidligere for metastatisk sygdom. Patienter, der modtog FOLFOX/CAPOX -regimer i indstillingen Neoadjuvant/Adjuvans, er tilladt, hvis tilbagefaldsfri overlevelse er mindst 1 år eller længere siden afslutningen af ​​adjuvansbehandling.
6. Tilstedeværelse af en metastatisk læsion, der kan sikkert biopsieres for korrelative assays (kun for fire patienter, der tilmelder sig dosisudvidelsesfasen).

7. Patienten skal opfylde følgende laboratorieværdier ved screeningsbesøget:

   • Absolut neutrofil tælling ≥1,5 x 109/l
   • Blodplader ≥100 x 109/l
   • Hæmoglobin (HGB) ≥9 g/dl
   • Creatinine clearance ≥60 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault Formel
   • Total Bilirubin ≤1,5 ​​x uln
   • Aspartattransaminase (AST) ≤2,5 x Uln, bortset fra personer med levermetastase, som muligvis kun er inkluderet, hvis AST ≤5,0 x uln
   • Alanintransaminase (ALT) ≤2,5 x Uln, bortset fra personer med levermetastase, som muligvis kun er inkluderet, hvis alt ≤5,0 x uln
   • Urin -målepindelæsning for proteinuri <2+. Deltagere, der har ≥ 2+ proteinuri ved urin-målepindetest ved baseline, vil gennemgå en 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri og skal demonstrere <1 g protein på 24 timer. Deltagere med urinprotein ≥ 1 g pr. 24 timer vil være uberettiget
8. Blodtryk <= 160/100 mm Hg
9. Tilstedeværelse af målbar sygdom med RECIST 1,1 kriterier inden for 28 dage før den første dosis af studiebehandling.
10. Patienten har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0-1 (tillæg A-performance statuskriterier).
11. Normal EKG defineret som følgende: QTCF ved screening <450 ms (mandlige forsøgspersoner), <460 ms (kvindelige forsøgspersoner)

12. Før tilmelding skal en kvinde være enten:

    1. Ikke af den fødedygtige potentiale: Postmenopausal (> 45 år gammel med amenoré i mindst 12 måneder eller en alder af amenoré i mindst 6 måneder og et serumfollikelstimulerende hormon (FSH) niveau> 40 IE/ml); permanent steriliseret (f.eks. Tubal okklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi); eller på anden måde være ude af stand til graviditet.
    2. Af den fødedygtige potentiale og praktiserende (under undersøgelsen og i 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af studieagent for kvinder og 3 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af studieagent for mænd)) en meget effektiv metode til fødselsbekæmpelse, der er i overensstemmelse med lokale regler vedrørende brugen af ​​fødselsbekæmpelsesmetoder til emner, der deltager i kliniske undersøgelser: f.eks. Etableret anvendelse af oral, injicerede eller implanterede hormonale metoder til kontradsering; Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterin system (IU'er); barriere metoder; Ægte afholdenhed (når dette er i tråd med den foretrukne og sædvanlige livsstil for emnet).
    3. Bemærk: Hvis de fødte potentielle ændringer efter start af undersøgelsen (f.eks. Kvinde, der ikke er heteroseksuelt aktiv, bliver aktiv), skal en kvinde begynde en meget effektiv metode til fødselskontrol, som beskrevet ovenfor.
13. En kvinde med fødedygtige potentiale skal have et negativt serum (ß-human chorionisk gonadotropin [ß-HCG]) eller urin graviditetstest ved screening.
14. I løbet af undersøgelsen og i 6 måneder efter modtagelse af den sidste dosis af studieagenten skal en kvinde blive enige om ikke at donere æg (OVA, oocytter) med henblik på assisteret reproduktion.
15. En mand, der er seksuelt aktiv med en kvinde med fødedygtige potentiale og ikke har haft en vasektomi, skal blive enige om at bruge en barriere -metode til fødselsbekæmpelse, f.eks Under undersøgelsen og i 3 måneder efter modtagelse af den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
16. Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) godkendt skriftligt informeret samtykke og privatlivsproget i henhold til HIPAA skal opnås fra emnet eller lovligt autoriseret repræsentant (hvis relevant) inden nogen undersøgelsesrelaterede procedurer
17. Underskriv et informeret samtykke -dokument, der angiver, at de forstår formålet med og procedurer, der kræves til undersøgelsen, er villige til at deltage i undersøgelsen og er villige og i stand til at overholde de forbud og begrænsninger, der er specificeret i denne protokol. Informeret samtykke skal opnås, inden der udføres nogen undersøgelsesspecifikke procedurer.
18. Som bestemt af den tilmeldende læge eller protokolmisbrugsmæssig, er emnets evne til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurer for hele undersøgelsens længde
19. Emne er enig i ikke at deltage i en anden interventionsundersøgelse, mens han modtager studiemedicin i den nuværende undersøgelse

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående eksponering for FOLFIRI -kemoterapi
2. Klinisk signifikant perifer neuropati (> = grad 3 pr. CTCAE 5.0)
3. Ethvert ubehandlet læsion i centralnervesystemet (CNS). Imidlertid er forsøgspersoner berettigede, hvis: a) Alle kendte CNS -læsioner er blevet behandlet med strålebehandling eller kirurgi, og b) patienten forblev uden bevis for CNS -sygdomsprogression ≥4 uger efter behandling.
4. Allogen knoglemarv eller fast organtransplantation
5. Kendt historie eller nuværende interstitiel lungesygdom eller ikke-infektiøs pneumonitis
6. Tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturhistorie eller behandling har potentialet til at forstyrre sikkerheden eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimen pr. Behandling af læge.
7. Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling, med undtagelse af patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentialet til at forstyrre sikkerheden eller antitumorvurderingen af ​​undersøgelsesregimen.
8. Emnet har kendt dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) -mangel. (Bemærk: DPD -test er ikke obligatorisk som en del af forsøget og kan udføres efter skønsbeføjelsen af ​​at behandle udbyder pr. Lokale krav)
9. Emnet har kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhed, intolerance eller kontraindikation til enhver komponent i undersøgelsesbehandling

10. Infektion med human immundefektvirus (HIV) -1 eller HIV-2. (Undtagelse:

    Deltagere med godt kontrolleret HIV [dvs. CD4> 350/mm3 og uopdagelig viral belastning] er berettigede.)

11. Aktiv hepatitis, inklusive følgende:

    1. Akut eller kronisk hepatitis B (undtagelse: Deltagere, der er hepatitis B -overfladeantigen [HBsAg] positive, er berettigede, hvis de har hepatitis B -virus (HBV) DNA mindre end 500 IE/ml eller 2.500 kopier/ml). Bemærk: Deltagere med påviselig HBsAg eller påviselig HBV -DNA skal styres pr. Institutionelle eller lokale standarder. Deltagere, der begynder antivirale midler ved screening, skal behandles i> 2 uger før forventet dato for C1D1.
    2. Infektion med hepatitis C (undtagelser: [I] deltagere, der ikke har nogen historie med kurativ viral behandling og er dokumenteret at være viral belastning negativ er berettiget; [II] deltagere, der har afsluttet kurativ viral terapi ≥ 12 uger før forventet dato for C1D1, og viral belastning er negative er berettigede.)
12. Alvorlige kroniske eller aktive infektioner, der kræver systemisk parenteral antibakteriel, antifungal eller antiviral terapi; eller enhver anden potentielt livstruende viral eller bakterieinfektion (deltagere på orale antibiotika skal afslutte det planlagte behandlingsforløb inden forventet dato for C1D1).
13. Modtog et undersøgelsesmedicin (inklusive undersøgelsesvacciner) eller anvendt et invasivt undersøgelsesmedicinsk udstyr inden for 14 dage eller 5 halveringstider før tilmelding eller er i øjeblikket tilmeldt behandlingsstadiet i en undersøgelsesundersøgelse.
14. En kvinde, der er gravid eller ammende, eller en kvinde, der planlægger at blive gravid eller en mand, der planlægger at far et barn, mens han er tilmeldt denne undersøgelse eller inden for 150 dage efter den sidste dosis af studieagenten.
15. Emnet har haft en større kirurgisk procedure ≤ 28 dage før randomisering. Emne uden fuldstændig bedring fra en større kirurgisk procedure ≤ 14 dage før randomisering
16. Co-morbide systemiske sygdomme eller anden alvorlig samtidig sygdom, der i efterforskerens dom ville gøre patienten upassende til indtræden i denne undersøgelse eller blande sig markant med den rette vurdering af sikkerhed og toksicitet af de foreskrevne regimer.
17. Emnet har psykiatrisk sygdom eller sociale situationer såsom fængsling, der ville udelukke overholdelse af undersøgelsen, pr. Undersøger dom
18. Patienter med en historie med perforering, fistel, livstruende gastrointestinal blødning, proteinuri (> 1 g/24 timer), sårhelingsproblemer

19. Emnet har betydelig hjerte -kar -sygdom, inklusive et af følgende:

    1. Kongestiv hjertesvigt (defineret som New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV), myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar angioplastik, koronar stenting, koronar bypass -transplantat, cerebrovaskulær ulykke (CVA) eller hypertensiv krise inden for 6 måneder før randomisering;
    2. Historie om klinisk signifikante ventrikulære arytmier (dvs. vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikelflimmer eller torsades de pointes);
    3. Historie eller familiehistorie med medfødt langt QT -syndrom
    4. Hjertearytmier, der kræver anti-arrytmiske medikamenter (personer med hastighedskontrolleret atrieflimmer i> 1 måned før randomisering er berettiget.)
    5. Dyb venøs trombose/lungeemboli (inden for de sidste 6 måneder), medmindre det er tilstrækkeligt behandlet med terapeutisk antikoagulation.