Progetta di Proagio nel carcinoma del colon -retto avanzato/metastatico

Criteri di inclusione:

1. Essere ≥18 anni al momento del consenso.
2. Diagnosi istologica o citologica dell'adenocarcinoma del colon -retto (CRC)
3. Pazienti con CRC avanzato o metastatico
4. Stato delle prestazioni, ECOG: 0, 1
5. Per la fase di escalation della dose: i pazienti con CRC in cui Folfiri+ Bevacizumab è considerato una terapia standard appropriata (precedentemente trattata con regime a base di Folfox in CRC avanzato/metastatico). Per la fase di espansione della dose: i pazienti non devono aver ricevuto una terapia a base di 5FU precedentemente per malattia metastatica. I pazienti che hanno ricevuto regimi FOLFOX/CAPOX nell'impostazione neoadiuvante/adiuvante sono consentiti se la sopravvivenza libera da recidiva è almeno 1 anno o più dal completamento della terapia adiuvante.
6. Presenza di una lesione metastatica che può essere biopsata in sicurezza per saggi correlativi (solo per quattro pazienti che si iscrivono alla fase di espansione della dose).

7. Il paziente deve soddisfare i seguenti valori di laboratorio durante la visita di screening:

   • Conte di neutrofili assoluti ≥1,5 x 109/L
   • Piastrine ≥100 x 109/l
   • Emoglobina (HGB) ≥9 g/dl
   • Clearance della creatinina ≥60 ml/min usando la formula Cockcroft-Gault
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x Uln
   • Aspartato transaminasi (AST) ≤2,5 x Uln, ad eccezione di soggetti con metastasi epatiche, che possono essere inclusi solo se AST ≤5,0 x Uln
   • Alanina transaminasi (ALT) ≤2,5 x Uln, ad eccezione di soggetti con metastasi epatiche, che possono essere inclusi solo se alt ≤5,0 x Uln
   • Lettura dell'astina di spicco per proteinuria <2+. I partecipanti che hanno una proteinuria ≥ 2+ sui test dell'astina di spicco delle urine al basale subiranno una raccolta di urine di 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria e devono dimostrare <1 g di proteina in 24 ore. I partecipanti con proteina di urina ≥ 1 g per 24 ore saranno non ammissibili
8. Pressione sanguigna <= 160/100 mm Hg
9. Presenza di malattie misurabili mediante criteri RECIST 1.1 entro 28 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio.
10. Il paziente ha uno stato di prestazione del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) 0-1 (criteri di stato dell'Appendice A-Performance).
11. ECG normale definito come segue: QTCF allo screening <450 ms (soggetti maschili), <460 ms (soggetti femminili)

12. Prima dell'iscrizione, una donna deve essere neanche:

    1. Non di potenziale di gravidanza: postmenopausa (> 45 anni con amenorrea per almeno 12 mesi o qualsiasi età con amenorrea per almeno 6 mesi e un livello sierico di ormone stimolante il follicolo (FSH)> 40 UI/ml); sterilizzato permanentemente (ad es. Occlusione tubale, isterectomia, salpingectomia bilaterale); o altrimenti essere incapaci di gravidanza.
    2. Di potenziale di gravidanza e pratica (durante lo studio e per 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose di agente di studio per le donne e 3 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose di agente di studio per gli uomini)) un metodo altamente efficace di controllo delle nascite coerente con le normative locali in merito all'uso dei metodi di controllo delle nascite per i soggetti che hanno partecipato a studi clinici: ad esempio l'uso stabilito dell'orale, iniettati o in materia di organizzazione di contracezione; posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS); metodi di barriera; vera astinenza (quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e normale del soggetto).
    3. NOTA: se i potenziali cambiamenti in età fertile dopo l'inizio dello studio (ad esempio, la donna che non è eterosessualmente attiva diventa attiva) una donna deve iniziare un metodo altamente efficace di controllo delle nascite, come descritto sopra.
13. Una donna di potenziale di gravidanza deve avere un siero negativo (gonadotropina corionica β-umana [β-HCG]) o test di gravidanza nelle urine allo screening.
14. Durante lo studio e per 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose di agente di studio, una donna deve essere d'accordo a non donare le uova (OVA, ovociti) ai fini della riproduzione assistita.
15. Un uomo che è sessualmente attivo con una donna di potenziale di gravidanza e non ha avuto una vasectomia deve accettare di utilizzare un metodo barriera di controllo delle nascite, ad esempio, il preservativo con schiuma spermicida/gel/film/crema/suppositiva o partner con il tappo Occulusive (non è necessario non essere un tappo di diaframma e non è necessario per il diaframma e il diaframma per il diaphragm (non è necessario fare la crema durante la crema per la crema per il diaframma e la crema per il diaframma e il diaframma per il diaframma e il diaframma per il diaframma e il diaframma per il diaframma per il diaphragm (SPERMATE SPERMATE NON SPERMICIDAT Lo studio e per 3 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose di farmaco in studio.
16. Istitutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) Approvato il consenso informato scritto e il linguaggio della privacy secondo l'HIPAA deve essere ottenuto dall'argomento o rappresentante legalmente autorizzato (se applicabile) prima di qualsiasi procedura correlata allo studio
17. Firma un documento di consenso informato che indica di comprendere lo scopo e le procedure richieste per lo studio, sono disposti a partecipare allo studio e sono disposti e in grado di aderire ai divieti e alle restrizioni specificate in questo protocollo. Il consenso informato deve essere ottenuto prima di eseguire qualsiasi procedura specifica dello studio.
18. Come determinato dal medico del medico iscritta o dal protocollo, la capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure di studio per l'intera durata dello studio
19. Il soggetto accetta di non partecipare a un altro studio interventistico durante la ricezione di farmaci di studio nel presente studio

Criteri di esclusione:

1. Precedente esposizione alla chemioterapia di folfiri
2. Neuropatia periferica clinicamente significativa (> = grado 3 per CTCAE 5.0)
3. Qualsiasi lesione del sistema nervoso centrale (SNC) non trattato. Tuttavia, i soggetti sono ammissibili se: a) tutte le lesioni del SNC note sono state trattate con radioterapia o chirurgia e b) il paziente è rimasto senza evidenza di progressione della malattia del SNC ≥4 settimane dopo il trattamento.
4. Midollo osseo alogenico o trapianto di organi solidi
5. Storia conosciuta o malattia polmonare interstiziale attuale o polmonite non infettiva
6. La malignità precedente o simultanea la cui storia o trattamento naturale ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime investigativo, per la discrezione del medico curante.
7. Una malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o richiede un trattamento attivo, ad eccezione dei pazienti con malignità precedente o simultanea la cui storia o trattamento naturale non ha il potenziale per interferire con la sicurezza o la valutazione antitumorale del regime sperimentale.
8. Il soggetto ha noto la carenza di diidropirimidina deidrogenasi (DPD). (Nota: i test DPD non sono obbligatori come parte della prova e possono essere eseguiti a discrezione del trattamento del fornitore per requisiti locali)
9. Il soggetto ha noto ipersensibilità immediata o ritardata, intolleranza o controindicazione a qualsiasi componente del trattamento dello studio

10. Infezione con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) -1 o HIV-2. (Eccezione:

    I partecipanti con HIV ben controllato [IE, CD4> 350/mm3 e carico virale non rilevabile] sono ammissibili.)

11. Epatite attiva, compreso i seguenti:

    1. L'epatite B acuta o cronica (eccezione: i partecipanti che sono antigene di superficie dell'epatite B [HBSAG] positivi sono ammissibili se hanno DNA di virus dell'epatite B (HBV) inferiore a 500 UI/mL o 2.500 copie/ml). Nota: i partecipanti con HBSAG rilevabile o DNA HBV rilevabile devono essere gestiti per standard istituzionali o locali. I partecipanti che iniziano gli agenti antivirali allo screening devono essere trattati per> 2 settimane prima della data prevista di C1D1.
    2. L'infezione da epatite C (eccezioni: [i] i partecipanti che non hanno una storia di trattamento virale curativo e sono documentati per essere negativi di carico virale sono ammissibili; [ii] partecipanti che hanno completato la terapia virale curativa ≥ 12 settimane prima della data prevista di C1D1 e sono negativi la carico virale.)
12. Gravi infezioni croniche o attive che richiedono terapia antibatterica parenterale sistemica, antifungina o antivirale; o qualsiasi altra infezione virale o batterica potenzialmente potenzialmente letale (i partecipanti agli antibiotici orali devono completare il corso previsto del trattamento prima della data prevista di C1D1).
13. Ha ricevuto un farmaco investigativo (compresi i vaccini investigativi) o ha usato un dispositivo medico investigativo invasivo entro 14 giorni o 5 emivite prima dell'iscrizione o è attualmente iscritto nella fase di trattamento di uno studio investigativo.
14. Una donna incinta o all'allattamento al seno, o una donna che ha in programma di rimanere incinta o un uomo che ha in programma di fare il padre di un bambino mentre si iscrive a questo studio o entro 150 giorni dopo l'ultima dose di agente di studio.
15. Il soggetto ha avuto un'importante procedura chirurgica ≤ 28 giorni prima della randomizzazione. Soggetto senza recupero completo da un'importante procedura chirurgica ≤ 14 giorni prima della randomizzazione
16. Le malattie sistemiche comorbose o altre gravi malattie simultanee che, nel giudizio dell'investigatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti.
17. Il soggetto ha malattie psichiatriche o situazioni sociali come l'incarcerazione che impedirebbero la conformità allo studio, per giudizio degli investigatori
18. Pazienti con una storia di perforazione, fistola, sanguinamento gastrointestinale potenzialmente letale, proteinuria (> 1 gm/24 ore), problemi di guarigione delle ferite

19. Il soggetto ha una malattia cardiovascolare significativa, tra cui una delle seguenti:

    1. Insufficienza cardiaca congestizia (definita come New York Heart Association [NYHA] Classe III o IV), infarto miocardico, angina instabile, angioplastica coronarica, stenting coronarico, innesto di bypass dell'arteria coronarica, incidente cerebrovascolare (CVA) o crisi ipertensiva entro 6 mesi prima della randomizzazione;
    2. Storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (cioè tachicardia ventricolare prolungata, fibrillazione ventricolare o torsades de poines);
    3. Storia o storia familiare della sindrome di QT congenita
    4. Le aritmie cardiache che richiedono farmaci anti-arritmici (soggetti con fibrillazione atriale controllata per la velocità per> 1 mese prima della randomizzazione sono ammissibili.)
    5. Trombosi venosa profonda/embolia polmonare (negli ultimi 6 mesi) se non adeguatamente trattata con anticoagulazione terapeutica.