Испытание ProAgio в современном/метастатическом колоректальном раке

Критерии включения:

1. Быть ≥18 лет на момент согласия.
2. Гистологическая или цитологическая диагностика колоректальной аденокарциномы (CRC)
3. Пациенты с продвинутым или метастатическим CRC
4. Состояние производительности, ECOG: 0, 1
5. Для фазы эскалации дозы: пациенты с CRC, где Folfiri+ бевацизумаб считается соответствующей стандартной терапией (ранее лечится режимом на основе Folfox в Advanced/Metastatic CRC допускается). Для фазы расширения дозы: пациенты не должны были получать 5FU на основе терапии ранее при метастатическом заболевании. Пациенты, которые получали схемы Folfox/Capox в условиях неоадъювантной/адъюванта, разрешены, если выживаемость без рецидивов составляет не менее 1 года или дольше с момента завершения адъювантной терапии.
6. Наличие метастатического поражения, которое может быть безопасной биопсией для корреляционных анализов (только для четырех пациентов, включающих в фазу расширения дозы).

7. Пациент должен соответствовать следующим лабораторным ценностям при посещении скрининга:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 х 109/л
   • Тромбоциты ≥100 x 109/л
   • Гемоглобин (HGB) ≥9 г/дл
   • Креатининовый клиренс ≥60 мл/мин с использованием формулы Cockcroft-Gault
   • Общий билирубин ≤1,5 ​​x uln
   • Аспартат -трансаминаза (AST) ≤2,5 x ULN, за исключением субъектов с метастазированием печени, которые могут быть включены только в AST ≤5,0 x uln
   • Аланин -трансаминаза (ALT) ≤2,5 x ULN, за исключением субъектов с метастазированием в печени, которые могут быть включены только в случае ALT ≤5,0 x Uln
   • Моча щупает чтение для протеинурии <2+. Участники, имеющие ≥ 2+ протеинурию при тестировании щупа мочи на исходном уровне, будут подвергаться 24-часовой сборе мочи для количественной оценки протеинурии и должны продемонстрировать <1 г белка за 24 часа. Участники с белком мочи ≥ 1 г за 24 часа будут неприемлемыми
8. Артериальное давление <= 160/100 мм рт.
9. Наличие измеримых заболеваний по поводу 1,1 критериев в течение 28 дней до первой дозы учебного лечения.
10. Пациент имеет состояние производительности восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1 (Приложение A-исполнительное обеспечение).
11. Нормальная ЭКГ определено как следующее: QTCF на скрининге <450 мс (мужские субъекты), <460 мс (женские субъекты)

12. Перед зачислением женщина должна быть:

    1. Не из детородного потенциала: постменопаузаль (> 45 лет с аменореей в течение не менее 12 месяцев или любого возраста с аменореей в течение не менее 6 месяцев и уровня сывороточного фолликула, стимулирующего гормон (FSH)> 40 МЕ/мл); Постоянно стерилизованная (например, окклюзия труб, гистерэктомия, двусторонняя сальпинговая эпоха); или иным образом быть неспособным к беременности.
    2. О родовом потенциале и практике (в течение исследования и в течение 6 месяцев после получения последней дозы исследуемого агента для женщин и через 3 месяца после получения последней дозы исследовательского агента для мужчин)) высокоэффективный метод контроля над рождаемостью, согласующийся с местными правилами, касающимися использования методов контроля рождаемости для субъектов, участвующих в клинических исследованиях: например, установленное использование оральных, внедренных или имплантированных методов гермональных; размещение внутриматочного устройства (ВМС) или внутриутробной системы (IUS); Барьерные методы; Истинное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта).
    3. ПРИМЕЧАНИЕ. Если деторождающий потенциал изменений после начала исследования (например, женщина, которая не является гетеросексуально активной, становится активной), женщина должна начать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью, как описано выше.
13. Женщина с детородным потенциалом должна иметь отрицательную сыворотку (β-человеческий хорионный гонадотропин [β-HCG]) или тест на беременность мочи при скрининге.
14. Во время исследования и в течение 6 месяцев после получения последней дозы учебного агента женщина должна согласиться не сдавать яйца (OVA, ооциты) для целей вспомогательного размножения.
15. A man who is sexually active with a woman of childbearing potential and has not had a vasectomy must agree to use a barrier method of birth control e.g., either condom with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository or partner with occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository, and all men must also not donate sperm during the study и в течение 3 месяцев после получения последней дозы учебного препарата.
16. Институциональный контрольный совет (IRB)/Независимый комитет по этике (МЭК), утвержденный письменным информированным согласием и языком конфиденциальности в соответствии с HIPAA, должен быть получен от субъекта или юридически уполномоченного представителя (если применимо) до каких-либо процедур, связанных с исследованием.
17. Подпишите документ информированного согласия, указывающий на то, что они понимают цель и процедуры, необходимые для исследования, готовы участвовать в исследовании и готовы и способны придерживаться запретов и ограничений, указанных в этом протоколе. Информированное согласие должно быть получено перед выполнением каких -либо конкретных процедур исследования.
18. Как определено зарегистрированным врачом или назначенным протоколом, способность субъекта понимать и соблюдать процедуры изучения для всей длины исследования
19. Субъект соглашается не участвовать в другом интервенционном исследовании при получении учебного препарата в настоящем исследовании

Критерии исключения:

1. Предварительное воздействие на химиотерапию Folfiri
2. Клинически значимая периферическая невропатия (> = степень 3 на CTCAE 5,0)
3. Любое необработанное поражение центральной нервной системы (ЦНС). Тем не менее, субъекты имеют право на участие в том, что: а) все известные поражения ЦНС лечились лучевой терапией или хирургическим вмешательством, а б) пациент остался без признаков прогрессирования заболевания ЦНС ≥4 недель после лечения.
4. Аллогенный костный мозг или трансплантат твердого органа
5. Известный исторический или текущий межрепютный заболевание легких или неинфекционный пневмонит
6. Предшествующая или одновременная злокачественная опухоль, чья естественная история или лечение могут вмешиваться в оценку безопасности или эффективности схемы исследования, согласно усмотрению лечащего врача.
7. Известная дополнительная злокачественная опухоль, которая прогрессирует или требует активного лечения, за исключением пациентов с предшествующим или одновременным злокачественным новообразованием, чья естественная история или лечение не могут влиять на безопасность или противоопухолевую оценку режима исследования.
8. Субъект знал дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD). (Примечание: тестирование DPD не является обязательным в рамках испытания и может быть выполнено по усмотрению поставщика по провайдеру по местным требованиям)
9. Субъект знал немедленную или отсроченную гиперчувствительность, непереносимость или противопоказание к любому компоненту учебного лечения

10. Инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) -1 или ВИЧ-2. (Исключение:

    Участники с хорошо контролируемым ВИЧ [т.е. CD4> 350/мм3 и не обнаруживаемая вирусная нагрузка] имеют право.)

11. Активный гепатит, в том числе следующее:

    1. Острый или хронический гепатит В (исключение: участники, являющиеся поверхностным антигеном гепатита В [HBSAG], имеют право, имеют ли они ДНК вируса гепатита В (HBV) менее 500 МЕ/мл или 2500 экземпляров/мл). ПРИМЕЧАНИЕ. Участники с обнаруживаемым HBSAG или обнаруживаемой ДНК HBV должны управляться по институциональным или местным стандартам. Участники, начинающие антивирусные агенты на скрининге, следует лечить в течение> 2 недель до ожидаемой даты C1D1.
    2. Инфекция гепатитом C (исключения: [i] участники, которые не имеют анализа лечебного лечения в анамнезе и имеют право на вирусную нагрузку;
12. Тяжелые хронические или активные инфекции, требующие системной парентеральной антибактериальной, противогрибковой или противовирусной терапии; или любая другая потенциально опасная для жизни вирусная или бактериальная инфекция (участники пероральных антибиотиков должны завершить запланированный курс лечения до ожидаемой даты C1D1).
13. Получил исследовательский препарат (включая исследуемые вакцины) или использовал инвазивное исследовательское медицинское устройство в течение 14 дней или 5 полураспада до зачисления или в настоящее время зарегистрировано на стадии лечения исследования исследования.
14. Женщина, которая беременна или кормят грудью, или женщина, которая планирует забеременеть, или мужчина, который планирует отложить ребенка, во время зачисления в это исследование или в течение 150 дней после последней дозы учебного агента.
15. У субъекта была основная хирургическая процедура ≤ за 28 дней до рандомизации. Субъект без полного восстановления после основной хирургической процедуры ≤ за 14 дней до рандомизации
16. Совместные системные заболевания или другие тяжелые одновременные заболевания, которые, по суждению исследователя, сделают пациента неуместным для вступления в это исследование или вмешиваться в значительное влияние на надлежащую оценку безопасности и токсичности назначенных схем.
17. Субъект имеет психиатрические заболевания или социальные ситуации, такие как тюремное заключение, которое предотвратит соблюдение требований изучения, суждение следователя
18. Пациенты с историей перфорации, свища, опасного для жизни желудочно-кишечного кровотечения, протеинурии (> 1 г/24 часа), проблемы заживления ран

19. Субъект имеет значительные сердечно -сосудистые заболевания, в том числе любое из следующего:

    1. Застойная сердечная недостаточность (определяемая как нью -йоркская кардиологическая ассоциация [NYHA] класса III или IV), инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, коронарная ангиопластика, коронарная стентирование, шунтирование коронарной артерии, цереброваскулярная авария (CVA) или гипертоническая кризис в течение 6 месяцев до рандомизации;
    2. История клинически значимой желудочковой аритмии (то есть устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или торсады de pointes);
    3. История или семейная история врожденного синдрома длинного QT
    4. Сердечные аритмии, требующие антиаритмических препаратов (субъекты с фибрилляцией предсердий, контролируемой скоростью за> 1 месяц до рандомизации, имеют право.)
    5. Глубокий венозный тромбоз/легочная эмболия (в течение последних 6 месяцев), если только адекватно лечится терапевтической антикоагуляцией.