Proagio -tutkimus edistyneessä/metastaattisessa kolorektaalisyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Olla ≥18 -vuotiaita suostumuksen aikaan.
2. Kolorektaalisen adenokarsinooman (CRC) histologinen tai sytologinen diagnoosi (CRC)
3. Potilaat, joilla on pitkälle edennyt tai metastaattinen CRC
4. Suorituskyvyn tila, ECOG: 0, 1
5. Annosten eskalaatiovaihetta varten: CRC -potilaita, joissa Folfiri+ bevatsitsumabia pidetään tarkoituksenmukaisena standardihoidossa (aikaisemmin hoidetaan FOLFOX -pohjaisella ohjelmalla edistyneessä/metastaattisessa CRC: ssä) on sallittu). Annoksen laajennusvaiheessa: Potilaat eivät saa olla saaneet 5FU-pohjaista hoitoa aikaisemmin metastaattisen taudin varalta. Potilaat, jotka saivat Folfox/Capox -ohjelmia neoadjuvantissa/adjuvanttisessa ympäristössä, ovat sallittuja, jos toistumisvapaa eloonjääminen on vähintään yksi vuosi tai pidempi adjuvanttihoidon valmistumisen jälkeen.
6. Metastaattisen vaurion läsnäolo, joka voidaan turvallisesti biopsioida korrelatiivisten määrityksen suhteen (vain neljälle potilaalle, jotka ilmoittautuvat annoksen laajennusvaiheeseen).

7. Potilaan on täytettävä seuraavat laboratorion arvot seulontavierailussa:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5 x 109/l
   • Verihiutaleet ≥100 x 109/l
   • Hemoglobiini (HGB) ≥9 g/dl
   • Kreatiniinin puhdistus ≥60 ml/min käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa
   • Bilirubiini ≤1,5 ​​x uln
   • Aspartaatin transaminaasi (AST) ≤2,5 x ULN, lukuun ottamatta maksa -etäpesäkkeitä, jotka voidaan sisällyttää vain, jos AST ≤5,0 x uln
   • Alaniinitransaminaasi (ALT) ≤2,5 x uln, lukuun ottamatta maksa -metastaasia, jotka voidaan sisällyttää vain jos ALT ≤5,0 x uln
   • Virtsan mittatikun lukeminen proteinurialle <2+. Osallistujille, joilla on ≥ 2+ -proteinuria virtsan mittatikun testissä lähtötilanteessa, tehdään 24 tunnin virtsankeräys proteinurian kvantitatiivista arviointia varten, ja heidän on osoitettava <1 g proteiinia 24 tunnissa. Osallistujat, joiden virtsaproteiini on ≥ 1 g / 24 tuntia, eivät ole tukikelpoisia
8. Verenpaine <= 160/100 mm Hg
9. Mitattavan taudin esiintyminen RECIST 1.1 -kriteereillä 28 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusta koskevaa annosta.
10. Potilaalla on itäinen osuuskunnan onkologiaryhmä (ECOG) suorituskyvyn tila 0-1 (liite A-Pähkkäämistilan kriteerit).
11. Normaali EKG määritetty seuraavana: QTCF seulonnassa <450 ms (uroshenkilöt), <460 ms (naispuoliset koehenkilöt)

12. Ennen ilmoittautumista naisen on oltava joko:

    1. Ei hedelmällisestä potentiaalista: postmenopausaalinen (> 45 -vuotiaita amenorreaa vähintään 12 kuukauden ajan tai minkä tahansa ikäisenä amenorrealla vähintään 6 kuukauden ajan ja seerumin follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) -taso> 40 IU/ml); pysyvästi steriloitu (esim. Objektiivinen tukkeuma, hysterektomia, kahdenvälinen salpingectomy); tai muuten olla kykenemätön raskauden suhteen.
    2. Viljelypotentiaalin ja harjoituksen aikana (tutkimuksen aikana ja kuuden kuukauden ajan viimeisen tutkijoiden tutkijan annoksen saamisen jälkeen miesten viimeisen tutkijan annoksen saamisen jälkeen)) erittäin tehokas ehkäisymenetelmä, joka on yhdenmukainen paikallisten säädösten käyttöä, jotka koskevat syntyvyyden hallintamenetelmien käyttöä koehenkilöille, jotka osallistuvat kliinisiin tutkimuksiin: esim. Oraalisten, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten menetelmien käyttöä vastaan; kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) sijoittaminen; estemenetelmät; Todellinen pidättäytyminen (kun tämä on aiheen suositun ja tavanomaisen elämäntavan mukainen).
    3. HUOMAUTUS: Jos lasten aloittamisen jälkeen tapahtuvat lastenpotentiaaliset muutokset (esim. Nainen, joka ei ole heteroseksuaalisesti aktiivinen), naisen on aloitettava erittäin tehokas ehkäisymenetelmä, kuten yllä on kuvattu.
13. Laskentapotentiaalin naisella on oltava negatiivinen seerumi (β-ihmisen koorion gonadotropiini [β-HCG]) tai virtsan raskaustesti seulonnassa.
14. Tutkimuksen aikana ja kuuden kuukauden ajan viimeisen tutkijan annoksen saamisen jälkeen naisen on suostuttava olemaan lahjoittamatta munia (OVA, munasoluja) avustettua lisääntymistä varten.
15. Mies, joka on seksuaalisesti aktiivinen hedelmällisessä potentiaalin naisen kanssa ja jolla ei ole ollut vasektomiaa, on suostuttava käyttämään estemenetelmää ehkäisymenetelmää esimerkiksi kondomilla, jossa on spermikidinen vaahto/geeli/filmi/kerma/peräpuisto tai kumppani okklusiivisella korkilla (pallo tai kohdunkaula/holvi ja holvi ja all -all -all -sperma -foam/geel/film/cander/holv -kumppani Tutki ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen saatuaan.
16. HIPAA: n mukaan institutionaalinen tarkastuslautakunta (IRB)/riippumaton etiikkakomitea (IEC) hyväksyi kirjallisen tietoisen suostumuksen ja yksityisyyden suojaa koskevan kielen ja yksityisyyden suojaa tai laillisesti valtuutettua edustajaa (tarvittaessa) ennen tutkimukseen liittyviä menettelyjä
17. Allekirjoita tietoinen suostumusasiakirja, joka osoittaa, että he ymmärtävät tutkimuksen tarkoituksen ja menettelytapojen, ovat valmiita osallistumaan tutkimukseen ja ovat halukkaita ja kykeneviä noudattamaan tässä protokollassa määriteltyjä kieltoja ja rajoituksia. Tietoinen suostumus on saatava ennen tutkimuskohtaisten menettelytapojen suorittamista.
18. Osallistuvan lääkärin tai protokollan nimeäjän määrittämänä kohteen kyky ymmärtää ja noudattaa tutkimusmenetelmiä koko tutkimuksen pituudelle
19. Aihe suostuu olemaan osallistumatta toiseen interventiotutkimukseen saaessaan tutkimuslääkettä tässä tutkimuksessa

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi altistuminen Folfiri -kemoterapialle
2. Kliinisesti merkitsevä perifeerinen neuropatia (> = aste 3 CTCAE 5.0)
3. Käsittelemätön keskushermosto (CNS) vaurio. Koehenkilöt ovat kuitenkin tukikelpoisia, jos: a) Kaikkia tunnettuja keskushermostovaurioita on hoidettu sädehoidolla tai leikkauksella ja b) potilas pysyi ilman todisteita keskushermoston taudin etenemisestä ≥4 viikkoa hoidon jälkeen.
4. Allogeeninen luuytimen tai kiinteän elimensiirto
5. Tunnettu historia tai nykyinen interstitiaalinen keuhkosairaus tai tarttumaton keuhkokuume
6. Aikaisempi tai samanaikainen pahanlaatuisuus, jonka luonnonhistorialla tai hoidolla on potentiaalia puuttua tutkintaohjelman turvallisuus- tai tehokkuuden arviointiin lääkärin harkintaa kohden.
7. Tunnettu ylimääräinen pahanlaatuisuus, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa, lukuun ottamatta potilaita, joilla on aikaisempi tai samanaikainen pahanlaatuisuus, joiden luonnonhistorialla tai hoidolla ei ole potentiaalia häiritä tutkintaohjelman turvallisuutta tai kasvaimen vastaista arviointia.
8. Kohde on tuntenut dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD) puutoksen. (Huomaa: DPD -testaus ei ole pakollinen osana tutkimusta, ja se voidaan suorittaa harkinnan mukaan palveluntarjoajan harkinnan mukaan paikallista vaatimuksia kohti)
9. Kohde on tuntenut välittömän tai viivästyneen yliherkkyyden, intoleranssin tai vasta -aiheen minkä tahansa tutkimuksen hoidon komponenttien kanssa

10. Infektio ihmisen immuunikatoviruksella (HIV) -1 tai HIV-2. (Poikkeus:

    Osallistujat, joilla on hyvin hallittu HIV [ts. CD4> 350/mm3 ja havaitsematon viruskuorma] ovat kelpoisia.)

11. Aktiivinen hepatiitti, mukaan lukien seuraavat:

    1. Akuutti tai krooninen hepatiitti B (poikkeus: Osallistujat, jotka ovat hepatiitti B: n pinta -antigeeniä [HBSAG] positiivisia, ovat kelpoisia, jos heillä on hepatiitti B -virus (HBV) DNA alle 500 IU/ml tai 2 500 kappaletta/ml). Huomaa: Osallistujia, joilla on havaittavissa oleva HBsAg tai havaittavissa oleva HBV -DNA, tulisi hallita institutionaalisia tai paikallisia standardeja kohti. Seulonnan vastaisia ​​viruslääkkeitä aloittajia on käsiteltävä> 2 viikkoa ennen odotettua C1D1 -päivämäärää.
    2. Infektio hepatiitti C: llä (poikkeukset: [i] osallistujat, joilla ei ole ollut parantava virushoito ja jotka on dokumentoitu viruskuormituksen negatiiviseksi, ovat kelvollisia; [II] Osallistujat, jotka ovat suorittaneet parantavan virushoitoa ≥ 12 viikkoa ennen C1D1: n odotettua päivämäärää, ja viruskuormitus ovat negatiivisia.)
12. Vakavat krooniset tai aktiiviset infektiot, jotka vaativat systeemistä parenteraalista antibakteerista, sienenvastaista tai viruslääkettä; tai minkä tahansa muun mahdollisesti hengenvaarallisen virus- tai bakteeri-infektion (suun kautta otettavien antibioottien osallistujien on suoritettava suunniteltu hoitokurssi ennen C1D1: n odotettua päivämäärää).
13. Sain tutkittava lääke (mukaan lukien tutkintarokotteet) tai käytti invasiivista tutkittavaa lääketieteellistä laitetta 14 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa ennen ilmoittautumista tai on tällä hetkellä ilmoittautunut tutkintatutkimuksen hoitovaiheeseen.
14. Nainen, joka on raskaana tai imettävä, tai nainen, joka aikoo tulla raskaaksi, tai mies, joka aikoo isälle lapsen ilmoittautuessaan tähän tutkimukseen tai 150 päivän kuluessa viimeisen opiskeluagentin annoksen jälkeen.
15. Kohteessa on ollut merkittävä kirurginen toimenpide ≤ 28 päivää ennen satunnaistamista. Kohde ilman täydellistä toipumista suuresta kirurgisesta toimenpiteestä ≤ 14 päivää ennen satunnaistamista
16. Samanaikainen systeemiset sairaudet tai muut vakavat samanaikaiset sairaudet, jotka tutkijan arvioinnissa tekisivät potilaan sopimattomaksi aloittamiselle tähän tutkimukseen tai häiritsevät merkittävästi määrättyjen hoito-ohjelmien turvallisuuden ja toksisuuden asianmukaista arviointia.
17. Aiheessa on psykiatrisia sairauksia tai sosiaalisia tilanteita, kuten vankeutta, joka estäisi tutkimuksen noudattamisen, tutkijan arviointia kohti
18. Potilaat, joilla on ollut perforaatio, fistula, hengenvaarallinen maha-suolikanavan verenvuoto, proteinuria (> 1 gm/24 tuntia), haavan paranemiskysymykset

19. Kohteessa on merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien mikä tahansa seuraavista:

    1. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (määritelty New Yorkin sydänyhdistykseksi [Nyha] luokka III tai IV), sydäninfarkti, epävakaa angina, sepelvaltimoiden angioplastia, sepelvaltimoiden stentti, sepelvaltimoiden ohitussiirto, aivovaskulaarinen onnettomuus (CVA) tai hypertensiivinen kriisi 6 kuukauden aikana ennen satunnaista;
    2. Kliinisesti merkittävien kammion rytmihäiriöiden historia (ts. Jatkuvat kammion takykardian, kammion värähtelyn tai torsades de Points);
    3. Syntyneiden pitkän QT -oireyhtymän historia tai perheen historia
    4. Sydämen rytmihäiriöt, jotka vaativat rytmihäiriöiden vastaisia ​​lääkkeitä (henkilöt, joilla on nopeutta kontrolloitu eteisvärinä> 1 kuukauden ajan ennen satunnaistamista, ovat kelpoisia.)
    5. Syvä laskimotromboosi/keuhkoembolia (viimeisen kuuden kuukauden aikana), ellei niitä hoideta riittävästi terapeuttisella antikoagulaatiolla.