GNRHアゴニストとプロゲステロンとの黄体サポート後の修飾された天然凍結胚移植（FET）サイクルにおける妊娠率の比較

背景：

凍結胚を伝達する能力により、後で使用するために、in vitro受精（IVF）治療中に生成された胚の貯蔵が可能になります。 凍結胚移転は、IVF後の胚の損失を減らし、単一のIVFサイクルと比較してより高い妊娠率を達成するなど、いくつかの利点を提供します。 若い女性の単一胚移植（SET）の増加傾向、移植前の遺伝子検査（PGT）の使用、および卵巣過容症症候群（OHSS）の予防により、凍結胚移植の速度が近年増加しています。 凍結保存技術の最近の進歩により、胚凍結は妊娠率を損なうことなく前述の利益を提供します。

凍結胚移植用の子宮内膜を準備する方法はいくつかあります。

1. Natural Cycle（NC） - LHサージを検出することによるタイミング排卵。 自然なサイクルの利点は、医学的介入を必要とせずに着床のための身体の自然な準備です。 ただし、その欠点には、排卵を検出するための綿密な監視の必要性と胚移動タイミングの柔軟性があり、サイクルキャンセルの速度が高くなります。
2. 修正された自然サイクル（MNC） - HCGトリガーインジェクションを使用した排卵を誘導します。 この方法は、臨床的利用可能性に応じて胚移植のスケジューリングにおいてわずかに柔軟性を提供し、患者の訪問を減らし、利便性を向上させます。
3. 薬用サイクル - 外因性エストロゲンとプロゲステロンで子宮内膜を調製します。 この方法は、不規則な排卵の女性に適しており、柔軟性が向上し、サイクルキャンセルが少なくなります。

自然と修正された自然サイクルを比較する研究は、決定的な結果をもたらしました。

自然排卵後のコーパスルテムからの内因性プロゲステロンは、自発的妊娠と同様に、適切な黄体支持を提供すると予想されます。 したがって、理論的には、自然サイクル中の凍結胚移動には黄体の支持は必要ないかもしれません。 しかし、黄体の支持の利点は議論の余地があります。

2021年に人間の生殖に掲載されたメタ分析では、プロゲステロン黄間毛支持の効果を評価し、そうでないものと比較してサポートを受けたグループの妊娠率が高いことを示しました。 ほとんどの研究がHCG（MNC）によって誘発された排卵に関与したことは注目に値します。

1990年代のいくつかの症例報告は、黄体期におけるGNRHアゴニストの意図しない投与は、IVFを通じて達成された進行中の妊娠を損なうことはなく、移植を支持する可能性さえあることを実証しました。 GNRHアゴニストが着床率を改善するメカニズムは不明のままです。 提案されたメカニズムには、下垂体中のgonado栄養細胞からのLH分泌を刺激することによる黄体支持、GnRH受容体を介した子宮内膜および胚に対する直接的な影響、および移植前の胎盤と胚によるHCG産生および分泌の調節が含まれます。

実際、2015年に公開されたコクランによる系統的レビューは、GNRHアゴニストをプロゲステロン黄体サポートに追加することを、妊娠と出生率が増加することを示しました。

2006年、Pirrardは、プロゲステロンを必要とせずに、GNRHアゴニストだけで黄体期を維持できると仮定しました。 2005年と2006年に公開された実現可能性とパイロット研究の後、2015年にランダム化比較試験（RCT）が実施され、GNRHアゴニストのみの黄体サポートと標準的な膣プロゲステロン療法の有効性を比較しました。 サンプルサイズは小さかったが、この研究では、GNRHアゴニストグループのより高い着床率と妊娠率が報告されたが、統計的有意性は到達しなかった。

2017年には、1,093サイクルとGNRHアゴニストサポートを標準的なプロゲステロンサポートを備えた1,436サイクルと比較したレトロスペクティブ研究が公開されました。 この研究の目的は、治療中の患者の生活の質を改善しながら、出生率を評価することを目的としています。 GNRHアゴニスト群は、より高い中間のプロゲステロンレベルを示し、出生率が有意に高いことを示しました。 GNRHアゴニストグループには若い女性とサイクルが少ない女性が含まれていたため、グループは同等ではありませんでしたが、年齢、治療サイクル、BMI、および産科の歴史を調整した後でも、出生率が高いほど統計的に有意なままでした。

GNRHアゴニストは催奇形性と見なされていないことに注意することが重要です。 中間段階でGNRHアゴニストにさらされた340人以上の女性では、先天異常（2.5％）と流産（15％）の割合が一般的なIVF集団と類似していました。

Shaare Zedek Medical Centerで実施され、2023年に発行された前向きランダム化比較試験で、標準的なプロゲステロンサポートと新鮮な胚移植におけるGNRHアゴニストサポートを比較しました。 この研究には、2つのグループ間で均等に分割された127サイクルが含まれていました。 GNRHアゴニストのサポートを受けているグループは、妊娠率が大幅に高いことを示しました。

妊娠に対するGNRHアゴニストのプラスの影響と新鮮な胚移転における出生率を実証する研究を考えると、凍結胚移転におけるGNRHアゴニストのサポートを評価する前向きランダム化比較試験が必要です。

目的と重要性：

この研究の目的は、GNRHアゴニストで治療された女性と、IVF治療の一部として自然サイクル中の凍結胚移動における標準的なプロゲステロンベースの黄体支持を受けている女性との間の妊娠率を比較することです。

主な結果：

•臨床妊娠率（超音波に心拍を持つ胚の存在）

二次的な結果：

•妊娠検査率の陽性（HCG）、着床率（妊娠嚢）、出生率の早期流産、および前向き比較研究を実施する後期流産により、標準的な黄体相の支持と比較してGNRHアゴニストのみの治療法の有効性の評価が可能になります。 調査結果に基づいて、鼻腔内GNRHアゴニストは、患者の生活の質を向上させ、妊娠と出生率を潜在的に向上させる治療オプションと見なされる場合があります。

研究計画：

凍結胚移植サイクルの専用クリニック訪問中、人口統計学的データと臨床データが収集されます。 選択基準を満たす女性（修正された自然サイクルを受ける）は、研究の目的の説明を受け取り、機関のヘルシンキ委員会規制に従ってインフォームドコンセントフォームに署名します。

転送される胚の数は、女性の年齢に基づいて決定されます。 参加者は、コンピューターで生成された1：1のランダム化プロセスを使用して、2つの研究グループのいずれかにランダムに割り当てられます。 割り当てられた黄体サポートプロトコルに関する情報を含む封印された封筒は、同意書に添付され、割り当ての隠蔽を確保します。

参加者は、血液検査と超音波スキャンでIVFユニットで監視され、支配的な卵胞を特定します。 卵胞が少なくとも17 mmの直径に達すると、排卵を誘導するために1回のHCG（オビトレル250 mcg）が投与されます。

胚移植：移動のタイミングは、凍結胚の年齢に依存します。 3日齢の胚の場合、HCG注射の5日後に移動が発生します。

研究グループ：

治療は、HCG注射（0日目）の48時間後に、ナファレリン鼻スプレー（1日2回200 mcg）を排出誘導後2週間、妊娠血液検査（HCG）までに開始します。

コントロールグループ：

黄体サポートには、膣プロゲステロン、1日2回内膜100 mg、または1日2回ユトロゲスタン200 mgが提供されます。 HCG検査が陽性の場合、妊娠の8週目まで支持的な治療が継続されます。

臨床妊娠は、超音波に心拍を持つ胚の存在として定義されます。 妊娠の結果は、治療の9か月後に患者との電話相談を通じて決定されます。 妊娠終了は、早期または遅い流産または出生に分類されます。

設定：

この研究は、Shaare Zedek Medical Centerの産科婦人科のIVFユニットで実施されます。

サンプルサイズ：

合計150人の患者が2つのグループにランダムに割り当てられます。

包含基準：

1. 凍結胚移植が予定されているShaare Zedek IVFクリニックで治療を受けた女性
2. 正常排水女性
3. 修正された自然サイクルで凍結胚移植を受けている女性
4. 18-40歳
5. BMI 18-35

除外基準：

1. 薬用のフェットサイクルを受けている女性
2. BMI> 35または<18
3. ハイドロサルピンクスの女性
4. 先天性または後天性子宮異常を有する女性（例えば、筋腫）
5. 卵の寄付または代理出産
6. 子宮内膜症の女性
7. GNRHアゴニストへの不寛容
8. 鼻吸収に影響を与える鼻の混雑または呼吸条件

統計的方法：

私たちの部門で実施された以前のRCTで観察された臨床妊娠率に基づいて、127人の参加者のサンプルサイズは、2つの黄体サポート方法間の臨床妊娠率に統計的に有意な差を示すのに十分でした。 したがって、この研究のために約150人の患者を募集することが決定されました。

カイ二乗検定を使用してカテゴリ変数を比較しますが、分布に応じて、学生のt検定またはMann-Whitney Uテストを使用して連続変数を比較します（正常と非正常）。 臨床結果に関連する独立した要因を特定するために、多変量回帰分析が実行されます。 統計的有意性は、p値<0.05として定義されます。