Comparación de las tasas de embarazo en el ciclo de transferencia de embriones congelados naturales modificados (FET) después del apoyo lúteo con agonista GnRH versus progesterona

Fondo:

La capacidad de transferir embriones congelados permite el almacenamiento de embriones creados durante los tratamientos de fertilización in vitro (FIV) para su uso posterior. Las transferencias de embriones congelados ofrecen varias ventajas, como reducir la pérdida de embriones después de la FIV y lograr tasas de embarazo más altas en comparación con un solo ciclo de FIV. La tasa de transferencias de embriones congelados ha aumentado en los últimos años debido a la tendencia creciente de la transferencia de embriones individuales (SET) en mujeres jóvenes, el uso de pruebas genéticas de preimplantación (PGT) y la prevención del síndrome de hipestimulación ovárica (OHSS). Con avances recientes en tecnología de criopreservación, la congelación de embriones ofrece los beneficios antes mencionados sin comprometer las tasas de embarazo.

Existen varios métodos para preparar el endometrio para la transferencia de embriones congelados:

1. Ciclo natural (NC): ovulación de sincronización al detectar el aumento de LH. La ventaja del ciclo natural es la preparación natural del cuerpo para la implantación sin la necesidad de intervención médica. Sin embargo, sus desventajas incluyen la necesidad de una estrecha monitorización para detectar la ovulación y la inflexibilidad del tiempo de transferencia de embriones, lo que lleva a una mayor tasa de cancelaciones de ciclo.
2. Ciclo natural modificado (MNC): induciendo ovulación utilizando una inyección de activación HCG. Este método proporciona una flexibilidad ligeramente mayor en la programación de la transferencia de embriones de acuerdo con la disponibilidad clínica, reduciendo las visitas de los pacientes y la mejora de la conveniencia.
3. Ciclo medicado: preparando el endometrio con estrógenos exógenos y progesterona. Este método es adecuado para mujeres con ovulación irregular, ofreciendo una mayor flexibilidad y menos cancelaciones de ciclo.

Los estudios que comparan ciclos naturales naturales y modificados han arrojado resultados no concluyentes.

La progesterona endógena del corpus luteum después de la ovulación natural se espera que proporcione un apoyo lúteo adecuado, similar al de embarazos espontáneos. Por lo tanto, teóricamente, el apoyo lúteo puede no ser necesario en las transferencias de embriones congelados durante los ciclos naturales. Sin embargo, el beneficio del apoyo lúteo sigue siendo controvertido.

Un metaanálisis publicado en la reproducción humana en 2021 evaluó el efecto del apoyo lúteo de progesterona, mostrando tasas de embarazo más altas en el grupo que recibió apoyo en comparación con los que no lo hicieron. Es de destacar que la mayoría de los estudios involucraron la ovulación inducida por HCG (MNC).

Varios informes de casos de la década de 1990 demostraron que la administración involuntaria de agonistas de GNRH durante la fase lútea no afectó los embarazos continuos logrados a través de la FIV e incluso podría apoyar la implantación. El mecanismo por el cual los agonistas de GnRH mejoran las tasas de implantación sigue sin estar claro. Los mecanismos propuestos incluyen el apoyo lúteo al estimular la secreción de LH de las células gonadotróficas en la glándula pituitaria, los efectos directos en el endometrio y el embrión a través de los receptores GNRH, y la regulación de la producción y secreción de HCG por la placenta y el embrión preimplantación.

De hecho, una revisión sistemática de Cochrane publicada en 2015 mostró que agregar agonistas de GnRH al apoyo lúteo de progesterona aumentó el embarazo y las tasas de natalidad vivas.

En 2006, Pirrard planteó la hipótesis de que la fase lútea podría mantenerse con agonistas de GnRH solos, sin la necesidad de progesterona. Después de la viabilidad y los estudios piloto publicados en 2005 y 2006, se realizó un ensayo controlado aleatorio (ECA) en 2015 que comparó la efectividad del apoyo lúteo de agonista GNRH con terapia de progesterona vaginal estándar. Aunque el tamaño de la muestra fue pequeño, el estudio informó tasas de implantación y embarazo más altas en el grupo agonista GNRH, pero no se alcanzó significación estadística.

En 2017, se publicó un estudio retrospectivo que comparó 1.093 ciclos con soporte agonista GNRH con 1,436 ciclos con soporte de progesterona estándar. El estudio tuvo como objetivo evaluar las tasas de natalidad vivas mientras mejora la calidad de vida del paciente durante el tratamiento. El grupo agonista GNRH mostró niveles más altos de progesterona-lútea media y tasas de natalidad vivas significativamente más altas. Aunque los grupos no eran comparables, ya que el grupo agonista GNRH incluía mujeres más jóvenes y las que sufren menos ciclos, la tasa de natalidad más alta se mantuvo estadísticamente significativa incluso después de ajustar por edad, ciclo de tratamiento, IMC e historia obstétrica.

Es importante tener en cuenta que los agonistas de GnRH no se consideran teratogénicos. En más de 340 mujeres expuestas a agonistas de GNRH durante la fase lúteica media, las tasas de anomalías congénitas (2.5%) y aborto espontáneo (15%) fueron similares a la población general de FIV.

Un ensayo controlado aleatorizado prospectivo realizado en el Centro Médico Shaare Zedek y publicado en 2023 comparó el soporte de progesterona estándar con el soporte de agonistas GNRH en transferencias de embriones frescos. El estudio incluyó 127 ciclos divididos uniformemente entre los dos grupos. El grupo que recibió apoyo agonista GNRH demostró una tasa de embarazo significativamente mayor.

Dados los estudios que demuestran el impacto positivo del agonista de GnRH en el embarazo y las tasas de natalidad vivas en transferencias de embriones frescos, existe la necesidad de un ensayo prospectivo controlado aleatorizado que evalúe el apoyo del agonista de GNRH en las transferencias de embriones congelados.

Objetivos e importancia:

El objetivo de este estudio es comparar las tasas de embarazo entre las mujeres tratadas con un agonista de GNRH y las que reciben apoyo lúteo estándar basado en progesterona en transferencias de embriones congelados durante los ciclos naturales como parte de los tratamientos de FIV.

Resultado primario:

• Tasa de embarazo clínico (presencia de un embrión con latidos del latido en ultrasonido)

Resultados secundarios:

• La tasa de prueba de embarazo positiva (HCG), la tasa de implantación (SAC gestacional), la tasa de natalidad viva, el aborto espontáneo temprano y el aborto espontáneo tardío que realiza un estudio comparativo prospectivo permitirá una evaluación de la eficacia del tratamiento con agonistas de GNRH en relación con el apoyo de la fase lútea estándar. Según los hallazgos, el agonista intranasal GnRH puede considerarse como una opción terapéutica que mejora la calidad de vida del paciente y potencialmente mejora el embarazo y las tasas de natalidad vivas.

Plan de investigación:

Durante la visita clínica dedicada para los ciclos de transferencia de embriones congelados, se recopilarán datos demográficos y clínicos. Las mujeres que cumplen con los criterios de inclusión (sometidos a un ciclo natural modificado) recibirán una explicación del propósito del estudio y firmarán un formulario de consentimiento informado de acuerdo con las regulaciones institucionales del comité de Helsinki.

El número de embriones a transferir se determinará en función de la edad de la mujer. Los participantes serán asignados aleatoriamente a uno de los dos grupos de estudio utilizando un proceso de aleatorización 1: 1 generado por computadora. Los sobres sellados que contienen información sobre el protocolo de soporte lúteo asignado se adjuntarán a los formularios de consentimiento, asegurando el ocultamiento de la asignación.

Los participantes serán monitoreados en la unidad de FIV con análisis de sangre y escaneos de ultrasonido para identificar el folículo dominante. Una vez que el folículo alcanza un diámetro de al menos 17 mm, se administrará una dosis única de HCG (Ovitrelle 250 mcg) para inducir la ovulación.

Transferencia de embriones: el momento de la transferencia dependerá de la edad del embrión congelado. Para un embrión de 3 días, la transferencia ocurrirá 5 días después de la inyección de HCG.

Grupo de estudio:

El tratamiento comenzará 48 horas después de la inyección de HCG (día 0) con spray nasal de nafarelina (200 mcg dos veces al día) durante dos semanas después de la inducción de la ovulación, hasta el análisis de sangre del embarazo (HCG).

Grupo de control:

El apoyo lúteo recibirá progesterona vaginal, ya sea endometrina 100 mg dos veces al día o Utrogestan 200 mg dos veces al día. Si la prueba de HCG es positiva, el tratamiento de apoyo continuará hasta la octava semana de embarazo, de acuerdo con las instrucciones del médico tratante.

El embarazo clínico se definirá como la presencia de un embrión con un latido en el ultrasonido. Los resultados del embarazo se determinarán a través de una consulta telefónica con el paciente 9 meses después del tratamiento. La terminación del embarazo se clasificará como un aborto espontáneo temprano o tardío o el nacimiento vivo.

Configuración:

El estudio se realizará en la unidad de FIV del Departamento de Obstetricia y Ginecología en el Centro Médico Shaare Zedek.

Tamaño de la muestra:

Un total de 150 pacientes serán asignados aleatoriamente en dos grupos.

Criterios de inclusión:

1. Mujeres tratadas en la Clínica Shaare Zedek FIV programadas para la transferencia de embriones congelados
2. Mujeres normo-ovulatorias
3. Mujeres que se someten a transferencia de embriones congelados en un ciclo natural modificado
4. Edad 18-40
5. IMC 18-35

Criterios de exclusión:

1. Mujeres sometidas a ciclos FET medicados
2. IMC> 35 o <18
3. Mujeres con hidrosalpinx
4. Mujeres con anomalías uterinas congénitas o adquiridas (por ejemplo, miomas)
5. Donación de huevos o subrogación
6. Mujeres con endometriosis
7. Intolerancia a los agonistas GnRH
8. Congestión nasal o afecciones respiratorias que afectan la absorción nasal

Métodos estadísticos:

Según las tasas de embarazo clínico observadas en el ECA anterior realizado en nuestro departamento, un tamaño de muestra de 127 participantes fue suficiente para demostrar una diferencia estadísticamente significativa en las tasas de embarazo clínico entre los dos métodos de apoyo lúteo. Por lo tanto, se decidió reclutar aproximadamente 150 pacientes para este estudio.

Las variables categóricas se compararán utilizando la prueba de chi-cuadrado, mientras que las variables continuas se compararán utilizando la prueba t de Student o la prueba U de Mann-Whitney, dependiendo de la distribución (normal versus no normal). Se realizará un análisis de regresión multivariante para identificar factores independientes asociados con los resultados clínicos. La significación estadística se definirá como un valor p <0.05.