Vergelijking van zwangerschapspercentages in gemodificeerde natuurlijke bevroren embryotransfer (FET) cyclus na luteale ondersteuning met GnRH -agonist versus progesteron

Achtergrond:

De mogelijkheid om bevroren embryo's over te dragen, maakt de opslag van embryo's gemaakt die zijn gemaakt tijdens in vitro bemesting (IVF) behandelingen voor later gebruik. Bevroren embryotransfers bieden verschillende voordelen, zoals het verminderen van embryo -verlies na IVF en het bereiken van hogere zwangerschapspercentages in vergelijking met een enkele IVF -cyclus. De snelheid van bevroren embryotransfers is de afgelopen jaren toegenomen vanwege de groeiende trend van enkele embryotransfer (SET) bij jonge vrouwen, het gebruik van pre -implantatie genetische testen (PGT) en de preventie van ovariumhyperstimulatiesyndroom (OHSS). Met recente ontwikkelingen in cryopreservatietechnologie biedt embryo -bevriezing de bovengenoemde voordelen zonder zwangerschapspercentages in gevaar te brengen.

Er zijn verschillende methoden voor het bereiden van het endometrium voor bevroren embryotransfer:

1. Natuurlijke cyclus (NC) - Timing -ovulatie door de LH -overspanning te detecteren. Het voordeel van de natuurlijke cyclus is de natuurlijke voorbereiding van het lichaam op implantatie zonder de noodzaak van medische interventie. De nadelen ervan omvatten echter de noodzaak van nauwe monitoring om de ovulatie en de inflexibiliteit van de timing van embryotransfer te detecteren, wat leidt tot een hoger aantal annuleringen van cyclus.
2. Gemodificeerde natuurlijke cyclus (MNC) - inducerende ovulatie met behulp van een HCG -triggerinjectie. Deze methode biedt iets grotere flexibiliteit bij het plannen van de embryotransfer volgens klinische beschikbaarheid, het verminderen van patiëntenbezoeken en het verbeteren van het gemak.
3. Medische cyclus - het endometrium bereiden met exogeen oestrogeen en progesteron. Deze methode is geschikt voor vrouwen met een onregelmatige ovulatie en biedt een grotere flexibiliteit en minder annuleringen van de cyclus.

Studies die natuurlijke en gemodificeerde natuurlijke cycli vergelijken, hebben niet -overtuigende resultaten opgeleverd.

Endogene progesteron van het corpus luteum na natuurlijke ovulatie zal naar verwachting voldoende luteale ondersteuning bieden, vergelijkbaar met die in spontane zwangerschappen. Daarom is er theoretisch mogelijk luteale ondersteuning mogelijk niet nodig bij bevroren embryotransfers tijdens natuurlijke cycli. Het voordeel van luteale steun blijft echter controversieel.

Een meta-analyse gepubliceerd in menselijke reproductie in 2021 evalueerde het effect van progesteron luteale ondersteuning, die hogere zwangerschapspercentages vertoonde in de groep die steun kreeg in vergelijking met die die dat niet deden. Het is opmerkelijk dat de meeste studies met ovulatie werden geïnduceerd door HCG (MNC).

Verschillende casusrapporten uit de jaren negentig toonden aan dat de onbedoelde toediening van GnRH -agonisten tijdens de luteale fase de lopende zwangerschappen niet door IVF heeft aangetast en zelfs implantatie zou kunnen ondersteunen. Het mechanisme waardoor GnRH -agonisten de implantatiepercentages verbeteren, blijft onduidelijk. Voorgestelde mechanismen omvatten luteale ondersteuning door LH -secretie te stimuleren van gonadotrofe cellen in de hypofyse, directe effecten op het endometrium en embryo door GnRH -receptoren en regulatie van HCG -productie en secretie door de pre -implantatie placenta en embryo.

Uit een systematische review van Cochrane gepubliceerd in 2015 bleek inderdaad dat het toevoegen van GnRH -agonisten aan progesteron luteale ondersteuning verhoogde zwangerschap en levende geboortecijfers.

In 2006 veronderstelde Pirrard dat de luteale fase alleen kon worden gehandhaafd met GnRH -agonisten, zonder de noodzaak van progesteron. Na haalbaarheid en pilootstudies gepubliceerd in 2005 en 2006, werd in 2015 een gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) uitgevoerd waarin de effectiviteit van alleen GnRH-agonist luteale ondersteuning werd vergeleken met standaard vaginale progesteron-therapie. Hoewel de steekproefgrootte klein was, rapporteerde de studie hogere implantatie en zwangerschapspercentages in de GnRH -agonistische groep, maar statistische significantie werd niet bereikt.

In 2017 werd een retrospectief onderzoek gepubliceerd waarin 1.093 cycli werden vergeleken met GnRH -agonistische ondersteuning met 1.436 cycli met standaard progesteronondersteuning. De studie was bedoeld om levende geboortecijfers te beoordelen en tegelijkertijd de kwaliteit van leven van de patiënt te verbeteren tijdens de behandeling. De GnRH-agonistische groep vertoonde hogere mid-luteale progesteronspiegels en aanzienlijk hogere levende geboortecijfers. Hoewel de groepen niet vergelijkbaar waren, aangezien de GnRH -agonistische groep jongere vrouwen en degenen die minder cycli ondergingen, het hogere levendgeboortecijfer statistisch significant bleef, zelfs na correctie voor leeftijd, behandelingscyclus, BMI en verloskundige geschiedenis.

Het is belangrijk op te merken dat GnRH -agonisten niet als teratogeen worden beschouwd. Bij meer dan 340 vrouwen blootgesteld aan GnRH-agonisten tijdens de mid-luteale fase, waren de percentages van aangeboren afwijkingen (2,5%) en een miskraam (15%) vergelijkbaar met de algemene IVF-bevolking.

Een prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde studie uitgevoerd in het Shaare Zedek Medical Center en gepubliceerd in 2023 vergeleken standaardprogesteronondersteuning aan GNRH -agonistische ondersteuning in verse embryotransfers. De studie omvatte 127 cycli gelijkmatig verdeeld tussen de twee groepen. De groep die GnRH -agonistische ondersteuning ontving, toonde een aanzienlijk hoger zwangerschapspercentage.

Gezien de onderzoeken die de positieve impact van GnRH -agonist op zwangerschap en levende geboortecijfers in verse embryotransfers aantonen, is er behoefte aan een prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde studie die GnRH -agonistische ondersteuning evalueert bij bevroren embryotransfers.

Doelstellingen en betekenis:

Het doel van deze studie is om de zwangerschapspercentages te vergelijken tussen vrouwen die worden behandeld met een GNRH-agonist en degenen die standaard progesteron-gebaseerde luteale ondersteuning krijgen in bevroren embryotransfers tijdens natuurlijke cycli als onderdeel van IVF-behandelingen.

Primaire uitkomst:

• Klinische zwangerschapssnelheid (aanwezigheid van een embryo met een hartslag op echografie)

Secundaire resultaten:

• Positieve zwangerschapstestsnelheid (HCG), implantatiesnelheid (zwangerschapszak), levend geboortecijfer, vroege miskraam en late miskraam die een prospectieve vergelijkende studie uitvoeren, zal een beoordeling van de werkzaamheid van GnRH-agonistische behandeling met betrekking tot behandeling met betrekking tot de standaard luteale fase-ondersteuning mogelijk maken. Op basis van de bevindingen kan intranasale GnRH -agonist worden beschouwd als een therapeutische optie die de kwaliteit van leven van de patiënt verbetert en mogelijk de zwangerschap en levende geboortecijfers verbetert.

Onderzoeksplan:

Tijdens het speciale kliniekbezoek voor bevroren embryotransfercycli zullen demografische en klinische gegevens worden verzameld. Vrouwen die voldoen aan de inclusiecriteria (ondergaan een gewijzigde natuurlijke cyclus) zullen een verklaring ontvangen van het doel van de studie en een geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen in overeenstemming met de voorschriften van de institutionele Helsinki -commissie.

Het aantal overgedragen embryo's zal worden bepaald op basis van de leeftijd van de vrouw. Deelnemers worden willekeurig toegewezen aan een van de twee studiegroepen met behulp van een door de computer gegenereerd 1: 1 randomisatieproces. Verzegelde enveloppen die informatie bevatten over het toegewezen luteal -ondersteuningsprotocol zullen worden gekoppeld aan de toestemmingsformulieren, waardoor toewijzing verbergt.

Deelnemers worden in de IVF -eenheid gecontroleerd met bloedtesten en echografie -scans om de dominante follikel te identificeren. Zodra de follikel een diameter van ten minste 17 mm bereikt, wordt een enkele dosis HCG (Ovitrelle 250 mcg) toegediend om ovulatie te induceren.

Embryo -overdracht: de timing van de overdracht is afhankelijk van de leeftijd van het bevroren embryo. Voor een 3-dagen oud embryo zal overdracht plaatsvinden 5 dagen na de HCG-injectie.

Studiegroep:

De behandeling begint 48 uur na de HCG -injectie (dag 0) met Nafarelin nasale spray (200 mcg tweemaal daags) gedurende twee weken na ovulatie -inductie, tot de zwangerschapsbloedtest (HCG).

Controlegroep:

LUTEAL -ondersteuning wordt voorzien van vaginaal progesteron, ofwel endometrin 100 mg tweemaal daags of utrogestan 200 mg tweemaal daags. Als de HCG -test positief is, zal de ondersteunende behandeling doorgaan tot de 8e week van de zwangerschap, volgens de instructies van de aanwezige arts.

Klinische zwangerschap zal worden gedefinieerd als de aanwezigheid van een embryo met een hartslag op echografie. Zwangerschapsresultaten worden bepaald door een telefoonconsult met de patiënt 9 maanden na de behandeling. Zwangerschapsbeëindiging zal worden geclassificeerd als vroege of late miskraam of levende geboorte.

Instelling:

De studie zal worden uitgevoerd in de IVF -eenheid van het Department of Obstetrics and Gynaecology bij Shaare Zedek Medical Center.

Steekproefgrootte:

In totaal zullen 150 patiënten willekeurig worden toegewezen aan twee groepen.

Inclusiecriteria:

1. Vrouwen behandeld in de Shaare Zedek IVF -kliniek gepland voor bevroren embryotransfer
2. Normo-oevulerende vrouwen
3. Vrouwen die bevroren embryotransfer ondergaan in een gemodificeerde natuurlijke cyclus
4. Leeftijd 18-40
5. BMI 18-35

Uitsluitingscriteria:

1. Vrouwen die medicinale FET -cycli ondergaan
2. BMI> 35 of <18
3. Vrouwen met hydrosalpinx
4. Vrouwen met aangeboren of verworven baarmoederafwijkingen (bijv. Myomas)
5. Eierdonatie of draagmoederschap
6. Vrouwen met endometriose
7. Intolerantie voor GnRH -agonisten
8. Nasale congestie of ademhalingsvoorwaarden die de nasale absorptie beïnvloeden

Statistische methoden:

Op basis van de klinische zwangerschapspercentages waargenomen in de vorige RCT die op onze afdeling werd uitgevoerd, was een steekproefgrootte van 127 deelnemers voldoende om een ​​statistisch significant verschil in klinische zwangerschapspercentages tussen de twee luteale ondersteuningsmethoden aan te tonen. Daarom werd besloten om ongeveer 150 patiënten voor dit onderzoek te werven.

Categorische variabelen worden vergeleken met behulp van de chikwadraat-test, terwijl continue variabelen worden vergeleken met behulp van de T-test of Mann-Whitney U-test van studenten, afhankelijk van de verdeling (normaal versus niet-normaal). Een multivariate regressieanalyse zal worden uitgevoerd om onafhankelijke factoren te identificeren die verband houden met klinische resultaten. Statistische significantie zal worden gedefinieerd als een p-waarde <0,05.