Comparação das taxas de gravidez no ciclo de embriões congelados naturais modificados (FET) após suporte lútea com agonista de GnRH versus progesterona

Fundo:

A capacidade de transferir embriões congelados permite o armazenamento de embriões criados durante os tratamentos de fertilização in vitro (fertilização in vitro) para uso posterior. As transferências de embriões congeladas oferecem várias vantagens, como a redução da perda de embriões após a fertilização in vitro e a obtenção de taxas mais altas de gravidez em comparação com um único ciclo de fertilização in vitro. A taxa de transferências de embriões congelados aumentou nos últimos anos devido à crescente tendência de transferência de embrião único (conjunto) em mulheres jovens, ao uso de testes genéticos pré -implantação (PGT) e a prevenção da síndrome de hiperestimulação ovariana (OHSS). Com os recentes avanços na tecnologia de criopreservação, o congelamento de embriões oferece os benefícios acima mencionados sem comprometer as taxas de gravidez.

Existem vários métodos para preparar o endométrio para transferência de embriões congelados:

1. Ciclo natural (NC) - Ovulação de tempo detectando o aumento de LH. A vantagem do ciclo natural é a preparação natural do corpo para implantação sem a necessidade de intervenção médica. No entanto, suas desvantagens incluem a necessidade de monitoramento próximo para detectar a ovulação e a inflexibilidade do tempo de transferência de embriões, levando a uma maior taxa de cancelamentos de ciclo.
2. Ciclo natural modificado (MNC) - Induzindo a ovulação usando uma injeção de gatilho HCG. Este método fornece uma flexibilidade um pouco maior no agendamento da transferência de embriões de acordo com a disponibilidade clínica, reduzindo as visitas aos pacientes e melhorando a conveniência.
3. Ciclo medicamentoso - Preparando o endométrio com estrogênio exógeno e progesterona. Este método é adequado para mulheres com ovulação irregular, oferecendo maior flexibilidade e menos cancelamentos de ciclo.

Estudos comparando ciclos naturais naturais e modificados produziram resultados inconclusivos.

A progesterona endógena do corpus lúteo após a ovulação natural deve fornecer suporte lútea adequado, semelhante ao de gestações espontâneas. Portanto, teoricamente, o suporte lútea pode não ser necessário em transferências de embriões congelados durante os ciclos naturais. No entanto, o benefício do apoio lútea permanece controverso.

Uma meta-análise publicada em reprodução humana em 2021 avaliou o efeito do apoio lútea da progesterona, mostrando maiores taxas de gravidez no grupo que recebeu apoio em comparação com aqueles que não o fizeram. Vale ressaltar que a maioria dos estudos envolveu a ovulação induzida pelo HCG (MNC).

Vários relatos de casos da década de 1990 demonstraram que a administração não intencional de agonistas da GnRH durante a fase lútea não prejudicou as gestações contínuas alcançadas através da fertilização in vitro e poderiam até apoiar o implante. O mecanismo pelo qual os agonistas do GnRH melhoram as taxas de implantação permanece incerta. Os mecanismos propostos incluem o apoio lútea, estimulando a secreção de LH das células gonadotróficas na glândula pituitária, efeitos diretos no endométrio e embrião através dos receptores de GnRH e regulação da produção e secreção de HCG pela placenta e embrião de pré -implantação.

De fato, uma revisão sistemática da Cochrane publicada em 2015 mostrou que a adição de agonistas da GnRH a apoiar o apoio lútea do progesteronte aumentou a gravidez e as taxas de natalidade viva.

Em 2006, Pirrard levantou a hipótese de que a fase lútea poderia ser mantida apenas com agonistas da GnRH, sem a necessidade de progesterona. Após os estudos de viabilidade e piloto publicados em 2005 e 2006, um estudo controlado randomizado (ECR) foi realizado em 2015, comparando a eficácia do apoio lúteo apenas agonista da GnRH com a terapia de progesterona vaginal padrão. Embora o tamanho da amostra tenha sido pequeno, o estudo relatou maiores taxas de implantação e gravidez no grupo agonista de GnRH, mas a significância estatística não foi alcançada.

Em 2017, um estudo retrospectivo foi publicado comparando 1.093 ciclos com suporte agonista de GnRH a 1.436 ciclos com suporte padrão de progesterona. O estudo teve como objetivo avaliar as taxas de nascimentos vivos, melhorando a qualidade de vida do paciente durante o tratamento. O grupo agonista do GnRH mostrou níveis mais altos de progesterona média-lútea e taxas de nascimento vivas significativamente mais altas. Embora os grupos não fossem comparáveis, pois o grupo agonista do GnRH incluiu mulheres mais jovens e aquelas submetidas a menos ciclos, a maior taxa de natalidade viva permaneceu estatisticamente significativa, mesmo após o ajuste para a idade, ciclo de tratamento, IMC e história obstétrica.

É importante observar que os agonistas de GnRH não são considerados teratogênicos. Em mais de 340 mulheres expostas a agonistas de GnRH durante a fase média-luta, as taxas de anomalias congênitas (2,5%) e aborto espontâneo (15%) foram semelhantes à população geral de fertilização in vitro.

Um estudo controlado randomizado prospectivo realizado no Shaare Zedek Medical Center e publicado em 2023 comparou o suporte padrão de progesterona ao apoio agonista do GNRH em transferências de embriões frescos. O estudo incluiu 127 ciclos divididos uniformemente entre os dois grupos. O grupo que recebeu o apoio do agonista do GNRH demonstrou uma taxa de gravidez significativamente maior.

Dados os estudos que demonstram o impacto positivo do agonista do GnRH na gravidez e nas taxas de nascimentos vivos em transferências de embriões frescos, é necessário um estudo prospectivo randomizado controlado avaliando o apoio agonista de GnRH em transferências de embriões congelados.

Objetivos e significado:

O objetivo deste estudo é comparar as taxas de gravidez entre mulheres tratadas com um agonista da GnRH e aquelas que recebem suporte lúteo padrão de progesterona em transferências de embriões congelados durante ciclos naturais como parte dos tratamentos de fertilização in vitro.

Resultado primário:

• Taxa de gravidez clínica (presença de um embrião com batimento cardíaco no ultrassom)

Resultados secundários:

• Taxa positiva de teste de gravidez (HCG), taxa de implantação (SAC gestacional), taxa de nascimentos vivos, aborto precoce e aborto tardio que conduzem um estudo comparativo prospectivo permitirá uma avaliação da eficácia do tratamento agonista-apenas agonista de GNRH em relação ao suporte de fase lútea padrão. Com base nos achados, o agonista intranasal de GnRH pode ser considerado uma opção terapêutica que melhora a qualidade de vida do paciente e potencialmente aumenta a gravidez e as taxas de nascimentos vivos.

Plano de pesquisa:

Durante a visita clínica dedicada para ciclos de transferência de embriões congelados, dados demográficos e clínicos serão coletados. As mulheres que atendem aos critérios de inclusão (em um ciclo natural modificado) receberão uma explicação do objetivo do estudo e assinarão um formulário de consentimento informado de acordo com os regulamentos institucionais do comitê de Helsinque.

O número de embriões a serem transferidos será determinado com base na idade da mulher. Os participantes serão designados aleatoriamente a um dos dois grupos de estudo usando um processo de randomização 1: 1 gerado por computador. Os envelopes selados que contêm informações sobre o protocolo de suporte lútea atribuídos serão anexados aos formulários de consentimento, garantindo ocultação de alocação.

Os participantes serão monitorados na unidade de fertilização in vitro com exames de sangue e varreduras de ultrassom para identificar o folículo dominante. Quando o folículo atingir um diâmetro de pelo menos 17 mm, uma dose única de hcg (Ovitrelle 250 mcg) será administrada para induzir a ovulação.

Transferência de embriões: o momento da transferência dependerá da idade do embrião congelado. Para um embrião de 3 dias, a transferência ocorrerá 5 dias após a injeção de HCG.

Grupo de Estudo:

O tratamento começará 48 horas após a injeção de HCG (dia 0) com spray nasal na nafarelina (200 mcg duas vezes ao dia) por duas semanas após a indução da ovulação, até o exame de sangue da gravidez (HCG).

Grupo de controle:

O suporte lútea será fornecido com progesterona vaginal, endometrina 100 mg duas vezes ao dia ou utrogestan 200 mg duas vezes ao dia. Se o teste HCG for positivo, o tratamento de suporte continuará até a 8ª semana de gravidez, de acordo com as instruções do médico assistente.

A gravidez clínica será definida como a presença de um embrião com um batimento cardíaco no ultrassom. Os resultados da gravidez serão determinados através de uma consulta por telefone com o paciente 9 meses após o tratamento. A rescisão da gravidez será classificada como aborto abrangente ou tardio ou nascimento vivo.

Contexto:

O estudo será realizado na unidade de fertilização in vitro do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia no Shaare Zedek Medical Center.

Tamanho da amostra:

Um total de 150 pacientes será alocado aleatoriamente em dois grupos.

Critérios de inclusão:

1. Mulheres tratadas na Clínica Shaare Zedek IVF programada para transferência de embriões congelados
2. Mulheres normo-ovulatórias
3. Mulheres submetidas a transferência de embriões congelados em um ciclo natural modificado
4. Idade 18-40
5. IMC 18-35

Critérios de exclusão:

1. Mulheres submetidas a ciclos de FET medicamentosos
2. IMC> 35 ou <18
3. Mulheres com hidrossalpinx
4. Mulheres com anomalias uterinas congênitas ou adquiridas (por exemplo, miomas)
5. Doação de ovos ou barriga de aluguel
6. Mulheres com endometriose
7. Intolerância aos agonistas de GnRH
8. Congestão nasal ou condições respiratórias que afetam a absorção nasal

Métodos estatísticos:

Com base nas taxas de gravidez clínica observadas no ECR anterior realizado em nosso departamento, um tamanho de amostra de 127 participantes foi suficiente para demonstrar uma diferença estatisticamente significativa nas taxas de gravidez clínica entre os dois métodos de apoio lútea. Portanto, foi decidido recrutar aproximadamente 150 pacientes para este estudo.

As variáveis ​​categóricas serão comparadas usando o teste qui-quadrado, enquanto as variáveis ​​contínuas serão comparadas usando o teste t de Student ou o teste U de Mann-Whitney, dependendo da distribuição (normal versus não-normal). Uma análise de regressão multivariada será realizada para identificar fatores independentes associados a resultados clínicos. A significância estatística será definida como um valor p <0,05.