Сравнение частоты беременности в цикле модифицированного природного замороженного переноса эмбрионов (FET) после лютеиновой поддержки с агонистом GnRH по сравнению с прогестероном

Фон:

Возможность переноса замороженных эмбрионов позволяет хранить эмбрионы, созданные во время обработки оплодотворения in vitro (ЭКО) для последующего использования. Замороженные эмбрионные переводы предлагают несколько преимуществ, таких как сокращение потери эмбрионов после ЭКО и достижение более высоких показателей беременности по сравнению с одним циклом ЭКО. В последние годы показатель переводов замороженных эмбрионов увеличился из -за растущей тенденции переноса отдельных эмбрионов (SET) у молодых женщин, использования предамплантационного генетического тестирования (PGT) и профилактики синдрома гиперстимуляции яичников (OHSS). Благодаря недавним достижениям в области технологии криоконсервации, замораживание эмбрионов предлагает вышеупомянутые преимущества без ущерба для беременности.

Есть несколько методов подготовки эндометрия для замороженного переноса эмбриона:

1. Естественный цикл (NC) - Время овуляции путем обнаружения всплеска LH. Преимущество естественного цикла заключается в естественной подготовке организма к имплантации без необходимости медицинского вмешательства. Тем не менее, его недостатки включают необходимость в тесном мониторинге для обнаружения овуляции и негибкость времени передачи эмбрионов, что приводит к более высокой скорости отмены цикла.
2. Модифицированный естественный цикл (MNC) - индуцирование овуляции с использованием инъекции триггера HCG. Этот метод обеспечивает немного большую гибкость при планировании переноса эмбрионов в соответствии с клинической доступностью, снижением посещений пациентов и улучшением удобства.
3. Лекарственный цикл - подготовка эндометрия с экзогенным эстрогеном и прогестероном. Этот метод подходит для женщин с нерегулярной овуляцией, предлагая большую гибкость и меньшую отмену цикла.

Исследования, сравнивающие натуральные и модифицированные природные циклы, дали неубедительные результаты.

Ожидается, что эндогенный прогестерон из люкета корпуса после естественной овуляции обеспечит адекватную лютеиновую поддержку, аналогично такому при спонтанной беременности. Следовательно, теоретически, лютеальная поддержка может не быть необходимой для замороженных трансфертов эмбрионов во время естественных циклов. Тем не менее, преимущество лютеальной поддержки остается спорной.

Мета-анализ, опубликованный в репродукции человека в 2021 году, оценил влияние лютеиальной поддержки прогестерона, показывая более высокие показатели беременности в группе, которая получила поддержку по сравнению с теми, которые этого не сделали. Следует отметить, что в большинстве исследований участвовали овуляция, вызванная ХГЧ (MNC).

Несколько отчетов о случаях из 1990 -х годов показали, что непреднамеренное введение агонистов ГнРГ во время лютеальной фазы не ухудшало продолжающуюся беременность, достигнутую за счет ЭКО, и даже может поддерживать имплантацию. Механизм, с помощью которого агонисты ГнРХ улучшают показатели имплантации, остается неясным. Предлагаемые механизмы включают лютеиновую поддержку, стимулируя секрецию LH из гонадотрофных клеток в гипофизе, прямое влияние на эндометрий и эмбрион через рецепторы GNRH и регуляцию выработки HCG и секреции преимплантационной плацентой и эмбриона.

Действительно, систематический обзор Кокрейна, опубликованный в 2015 году, показал, что добавление агонистов GnRH к прогестеронному лютеальному поддержке повышало беременность и рождаемость.

В 2006 году Pirrard предположил, что лютеальная фаза может поддерживаться только агонистами ГнРГ без необходимости в прогестероне. После технико-экономических и пилотных исследований, опубликованных в 2005 и 2006 годах, в 2015 году было проведено рандомизированное контролируемое исследование (RCT), сравнивающее эффективность лютеиновой поддержки только для агониста GnRH со стандартной терапией прогестероном влагалища. Хотя размер выборки был небольшим, в исследовании сообщалось о более высоких показателях имплантации и беременности в группе агонистов GNRH, но статистическая значимость не была достигнута.

В 2017 году было опубликовано ретроспективное исследование, сравнивающее 1093 циклов с поддержкой агониста GNRH до 1436 циклов со стандартной поддержкой прогестерона. Исследование было направлено на оценку ставок рождаемости жилищного рода при улучшении качества жизни пациентов во время лечения. Группа агонистов ГнРХ показала более высокий уровень среднеклетинного прогестерона и значительно более высокие показатели рождаемости. Хотя группы не были сопоставимы, так как в группу агонистов ГнРХ входили более молодых женщин и те, которые подвергались меньшему количеству циклов, более высокий уровень рождаемости оставался статистически значимым даже после корректировки возраста, цикла лечения, ИМТ и акушерской истории.

Важно отметить, что агонисты ГнРХ не считаются тератогенными. У более чем 340 женщин, подвергшихся воздействию агонистов GnRH во время средней латеальной фазы, показатели врожденных аномалий (2,5%) и выкидыша (15%) были аналогичны общей популяции ЭКО.

Проспективное рандомизированное контролируемое исследование, проведенное в медицинском центре Shaare Zedek и опубликованном в 2023 году, сравнивало стандартную поддержку прогестерона при поддержке агонистов GnRH при свежих эмбрионах. Исследование включало 127 циклов, равномерно разделенных между двумя группами. Группа, получившая поддержку агонистов ГнРГ, продемонстрировала значительно более высокий уровень беременности.

Учитывая исследования, демонстрирующие положительное влияние агониста GnRH на беременность и уровень рождаемости при свежих эмбрионах, существует необходимость в проспективном рандомизированном контролируемом исследовании, оценивающем поддержку агониста GNRH при замороженных передачах эмбрионов.

Цели и значение:

Целью данного исследования является сравнение показателей беременности между женщинами, получавших агонист ГнРГ, и теми, кто получает стандартную лютеиальную поддержку на основе прогестерона при замороженных эмбрионах трансфер во время естественных циклов в рамках лечения ЭКО.

Первичный результат:

• Клиническая частота беременности (наличие эмбриона с сердцебиением на ультразвук)

Вторичные результаты:

• Положительная скорость теста на беременность (HCG), скорость имплантации (гестационный SAC), уровень рождаемости жирода, ранний выкидыш и поздний выкидыш, проводящий проспективное сравнительное исследование, позволят оценить эффективность лечения только агониста GNRH относительно стандартной поддержки фазы лютеии. Основываясь на результатах, интраназальный агонист GnRH может рассматриваться как терапевтический вариант, который улучшает качество жизни пациентов и потенциально повышает беременность и рождаемость.

План исследований:

Во время выделенного посещения клиники для замороженных циклов переноса эмбрионов будут собраны демографические и клинические данные. Женщины, соответствующие критериям включения (переносительно модифицированного естественного цикла), получат объяснение цели исследования и подписать форму информированного согласия в соответствии с правилами Институционального Хельсинки.

Количество эмбрионов, которые будут переданы, будет определено на основе возраста женщины. Участники будут случайным образом назначены одной из двух исследовательских групп с использованием компьютерного процесса рандомизации 1: 1. Запечатанные конверты, содержащие информацию о назначенном протоколе поддержки лютеина, будут прикреплены к формам согласия, что обеспечивает сокрытие распределения.

Участники будут контролироваться в блоке ЭКО с анализом крови и ультразвуковым сканированием для определения доминирующего фолликула. После того, как фолликул достигнет диаметра не менее 17 мм, для индуцирования овуляции будет введена однократная доза HCG (Ovitrelle 250 MCG).

Передача эмбриона: время переноса будет зависеть от возраста замороженного эмбриона. Для 3-дневного эмбриона передача будет происходить через 5 дней после инъекции ХГЧ.

Учебная группа:

Лечение начнется через 48 часов после инъекции ХГЧ (день 0) с назальным спреем нафарелина (200 мкг два раза в день) в течение двух недель после индукции овуляции, вплоть до анализа крови беременности (ХГЧ).

Контрольная группа:

Лютеильная поддержка будет обеспечивать вагинальный прогестерон, либо эндометрин 100 мг два раза в день, либо Utrogestan 200 мг два раза в день. Если тест HCG является положительным, поддерживающее лечение будет продолжаться до 8 -й недели беременности, согласно инструкциям лечащего врача.

Клиническая беременность будет определяться как наличие эмбриона с сердцебиением на ультразвуковом исследовании. Результаты беременности будут определяться в связи с телефонной консультацией с пациентом через 9 месяцев после лечения. Прекращение беременности будет классифицировано как раннее или позднее выкидыш или рождение жимого.

Параметр:

Исследование будет проведено в отделении ЭКО Департамента акушерства и гинекологии в медицинском центре Шааре Зедек.

Размер выборки:

В общей сложности 150 пациентов будут случайным образом распределены на две группы.

Критерии включения:

1. Женщины, получавшие лечение в клинике ЭКО Шааре Зедек
2. Нормооволяторные женщины
3. Женщины, перенесенные замороженные эмбрионы в модифицированном естественном цикле
4. Возраст 18-40
5. ИМТ 18-35

Критерии исключения:

1. Женщины, проходящие лечебные циклы FET
2. ИМТ> 35 или <18
3. Женщины с гидросальпинсом
4. Женщины с врожденными или приобретенными аномалиями матки (например, миомы)
5. Пожертвование яйца или суррогатное материнство
6. Женщины с эндометриозом
7. Непереносимость агонистам гнрха
8. Застой назального или дыхательные условия, влияющие на поглощение носа

Статистические методы:

Основываясь на уровне клинической беременности, наблюдаемом в предыдущем РКИ, проведенном в нашем отделе, размер выборки 127 участников был достаточен для продемонстрирования статистически значимой разницы в клинических показателях беременности между двумя методами поддержки лютеил. Поэтому было решено набрать около 150 пациентов для этого исследования.

Категориальные переменные будут сравниваться с использованием теста хи-квадрат, в то время как непрерывные переменные будут сравниваться с использованием T-критерия Стьюдента или U-теста Манна-Уитни, в зависимости от распределения (нормальный и ненормальный). Многофакторный регрессионный анализ будет проведен для выявления независимых факторов, связанных с клиническими результатами. Статистическая значимость будет определена как p-значение <0,05.