Porównanie wskaźników ciąży w zmodyfikowanym naturalnym cyklu przenoszenia zarodka (FET) po wsparciu lutealnym agonistą GnRH w porównaniu z progesteronem

Tło:

Zdolność do przenoszenia zamrożonych zarodków pozwala na przechowywanie zarodków utworzonych podczas leczenia zapłodnienia in vitro (IVF) do późniejszego stosowania. Przerwanie zamrożone zarodka oferują kilka zalet, takich jak zmniejszenie utraty zarodków po IVF i osiągnięcie wyższego wskaźnika ciąży w porównaniu z pojedynczym cyklem IVF. Wskaźnik zamrożonych transferów zarodków wzrósł w ostatnich latach z powodu rosnącego trendu przenoszenia pojedynczego zarodka (SET) u młodych kobiet, zastosowania testów genetycznych przedimplantacyjnych (PGT) oraz zapobiegania zespołowi hiperstymulacji jajników (OHS). W przypadku ostatnich postępów w technologii kriokonserwacji, zamrażanie zarodków oferuje wspomniane korzyści bez uszczerbku dla ciąży.

Istnieje kilka metod przygotowywania endometrium do zamrożonego transferu zarodka:

1. Cykl naturalny (NC) - Owulacja czasowa poprzez wykrywanie wzrostu LH. Zaletą naturalnego cyklu jest naturalne przygotowanie organizmu do implantacji bez potrzeby interwencji medycznej. Jednak jego wady obejmują potrzebę ścisłego monitorowania w celu wykrycia owulacji i nieelastyczności czasu przenoszenia zarodka, co prowadzi do wyższej szybkości anulowania cyklu.
2. Zmodyfikowany cykl naturalny (MNC) - indukując owulację za pomocą wstrzyknięcia spustu HCG. Ta metoda zapewnia nieco większą elastyczność w planowaniu transferu zarodka według dostępności klinicznej, zmniejszaniu wizyt pacjentów i poprawy wygody.
3. Cykl leczniczy - przygotowanie endometrium egzogennym estrogenem i progesteronem. Ta metoda jest odpowiednia dla kobiet z nieregularną owulacją, oferując większą elastyczność i mniej anulowania cyklu.

Badania porównujące naturalne i zmodyfikowane cykle naturalne przyniosły niejednoznaczne wyniki.

Oczekuje się, że endogenny progesteron z korpusu po naturalnej owulacji zapewni odpowiednie wsparcie lutealne, podobnie jak w ciążach spontanicznych. Dlatego teoretycznie wsparcie lutealne może nie być konieczne w transferach zamrożonych zarodków podczas naturalnych cykli. Jednak korzyść ze wsparcia lutealnego pozostaje kontrowersyjna.

Metaanaliza opublikowana w reprodukcji człowieka w 2021 r. Oceniała wpływ wsparcia lutealnego progesteronu, wykazując wyższe wskaźniki ciąży w grupie, która otrzymała wsparcie w porównaniu z tymi, które tego nie zrobiły. Warto zauważyć, że większość badań obejmowała owulację indukowaną przez HCG (MNC).

Kilka przypadków z lat 90. wykazało, że niezamierzone podawanie agonistów GnRH w fazie lutealnej nie upośledza trwających ciąż osiągniętych za pośrednictwem IVF, a nawet może wspierać implantację. Mechanizm, za pomocą którego agoniści GnRH poprawiają wskaźniki implantacji, pozostaje niejasny. Proponowane mechanizmy obejmują wsparcie lutealne poprzez stymulowanie wydzielania LH z komórek gonadotroficznych w gruczole przysadki, bezpośredni wpływ na endometrium i zarodek przez receptory GnRH oraz regulację produkcji i wydzielania HCG przez łożysko preimplantacyjne i zarodek.

Rzeczywiście, systematyczny przegląd Cochrane opublikowany w 2015 r. Wykazał, że dodanie agonistów GnRH do progesteronu luteal wspiera zwiększone ciążę i wskaźnik urodzeń na żywo.

W 2006 r. Pirrard postawił hipotezę, że faza lutealna może być utrzymywana przez samych agonistów GnRH, bez potrzeby progesteronu. Po wykonalności i badaniach pilotażowych opublikowanych w 2005 i 2006 r. Przeprowadzono randomizowane kontrolowane badanie (RCT) w 2015 r. Porównujące skuteczność poparcia lutealnego tylko agonisty GnRH ze standardową leczeniem progesteronowym pochwy. Chociaż wielkość próby była niewielka, badanie wykazało wyższe wskaźniki implantacji i ciąży w grupie agonisty GNRH, ale nie osiągnięto istotności statystycznej.

W 2017 r. Opublikowano retrospektywne badanie porównujące 1093 cykli z obsługą agonisty GnRH do 1436 cykli ze standardowym wsparciem progesteronowym. Badanie miało na celu ocenę żywych wskaźników urodzeń przy jednoczesnym poprawie jakości życia pacjenta podczas leczenia. Grupa agonisty GNRH wykazała wyższy poziom progesteronu w środku lutetycznych i znacznie wyższy wskaźnik urodzeń na żywo. Chociaż grupy nie były porównywalne, ponieważ grupa agonisty GNRH obejmowała młodsze kobiety i osoby poddawane mniejszej liczbie cykli, wyższy wskaźnik urodzeń żywych pozostawał statystycznie istotny nawet po skorygowaniu wieku, cyklu leczenia, BMI i historii położniczej.

Należy zauważyć, że agoniści GnRH nie są uważani za teratogenne. U ponad 340 kobiet narażonych na agonistów GnRH w fazie środkowej lutealnej wskaźniki anomalii wrodzonych (2,5%) i poronienia (15%) były podobne do ogólnej populacji IVF.

Prospektywne randomizowane kontrolowane badanie przeprowadzone w Shaare Zedek Medical Center i opublikowane w 2023 r. Porównano standardowe wsparcie progesteronowe z wsparciem agonisty GnRH w świeżym przelewom zarodków. Badanie obejmowało 127 cykli równomiernie podzielonych między dwie grupy. Grupa otrzymująca wsparcie agonisty GnRH wykazała znacznie wyższy wskaźnik ciąży.

Biorąc pod uwagę badania wykazujące pozytywny wpływ agonisty GnRH na ciążę i wskaźniki urodzeń żywych w świeżych transferach zarodków, istnieje potrzeba prospektywnego randomizowanego kontrolowanego badania oceniającego wsparcie agonisty GnRH w przelewach zarodków zamrożonych.

Cele i znaczenie:

Celem tego badania jest porównanie wskaźników ciąży między kobietami leczonymi agonistą GnRH a kobietami otrzymującymi standardowe wsparcie lutealne na bazie progesteronu w zamrożonych transferach zarodków podczas cykli naturalnych w ramach leczenia IVF.

Pierwotny wynik:

• Kliniczny wskaźnik ciąży (obecność zarodka z bicie serca na ultradźwięku)

Wtórne wyniki:

• Pozytywny wskaźnik testu ciąży (HCG), wskaźnik implantacji (SAC ciąża), wskaźnik urodzeń na żywo, wczesne poronienie i późne poronienie przeprowadzające prospektywne badanie porównawcze umożliwią ocenę skuteczności leczenia tylko agonistycznego GnRH w stosunku do standardowego poparcia fazy lutealnej. W oparciu o ustalenia, donosowy agonista GnRH można uznać za opcję terapeutyczną, która poprawia jakość życia pacjenta i potencjalnie zwiększa ciążę i wskaźnik urodzeń żywych.

Plan badawczy:

Podczas dedykowanej wizyty klinicznej zebrane zostaną mrożone cykle transferu zarodka, dane demograficzne i kliniczne zostaną zebrane. Kobiety spełniające kryteria włączenia (poddawane zmodyfikowanym cyklu naturalnym) otrzymają wyjaśnienie celu badania i podpiszą formularz świadomej zgody zgodnie z instytucjonalnymi przepisami komitetu Helsinki.

Liczba zarodków, które zostaną przeniesione, zostanie określona na podstawie wieku kobiety. Uczestnicy zostaną losowo przypisani do jednej z dwóch grup badawczych przy użyciu wygenerowanego komputerowo procesu randomizacji 1: 1. Zapieczętowane koperty zawierające informacje o przypisanym protokołu wsparcia lutealnego zostaną dołączone do formularzy zgody, zapewniające ukrycie alokacji.

Uczestnicy będą monitorowani w jednostce IVF z badaniami krwi i skanami ultradźwiękowymi w celu zidentyfikowania dominującego pęcherzyka. Gdy pęcherzyk osiągnie średnicę co najmniej 17 mm, zostanie podana pojedyncza dawka HCG (Ovitrelle 250 mcg) w celu indukcji owulacji.

Transfer zarodka: Czas transferu będzie zależeć od wieku zamrożonego zarodka. W przypadku 3-dniowego zarodka transfer nastąpi 5 dni po wstrzyknięciu HCG.

Grupa studiów:

Leczenie rozpocznie się 48 godzin po wstrzyknięciu HCG (dzień 0) z natryskiem nosowym nafareliny (200 mcg dwa razy dziennie) przez dwa tygodnie po indukcji owulacji, aż do badania krwi w ciąży (HCG).

Grupa kontrolna:

Wsparcie lutealowe będzie oferowane z progesteronem pochwy, endometriny 100 mg dwa razy na dobę, albo Utrogestan 200 mg dwa razy dziennie. Jeśli test HCG jest pozytywny, leczenie wspomagające będzie trwa do 8. tygodnia ciąży, zgodnie z instrukcjami lekarza.

Ciąża kliniczna zostanie zdefiniowana jako obecność zarodka z bicie serca na ultradźwięku. Wyniki ciąży zostaną określone na podstawie konsultacji telefonicznych z pacjentem 9 miesięcy po leczeniu. Zakończenie ciąży zostanie sklasyfikowane jako wczesne lub późne poronienie lub poród żywy.

Ustawienie:

Badanie zostanie przeprowadzone w oddziale IVF Departamentu Położnictwa i Ginekologii w Shaare Zedek Medical Center.

Rozmiar próbki:

W sumie 150 pacjentów zostanie losowo przydzielonych na dwie grupy.

Kryteria włączenia:

1. Kobiety leczone w klinice IVF Shaare Zedek zaplanowana na zamrożone transfer zarodków
2. Kobiety-owulatoryjne
3. Kobiety poddawane zamrożonym transferowi zarodka w zmodyfikowanym cyklu naturalnym
4. Wiek 18-40
5. BMI 18-35

Kryteria wykluczenia:

1. Kobiety poddawane cykli leczniczym FET
2. BMI> 35 lub <18
3. Kobiety z HydrosalPinx
4. Kobiety z wrodzonymi lub nabytych anomalii macicy (np. Myomas)
5. Dawanie jaj lub zastępcze
6. Kobiety z endometriozą
7. Nietolerancja wobec agonistów GnRH
8. Nosowe przekrwienie lub warunki oddechowe wpływające na wchłanianie nosa

Metody statystyczne:

W oparciu o kliniczne wskaźniki ciąży zaobserwowane w poprzednim RCT przeprowadzonym w naszym dziale, wielkość próby 127 uczestników była wystarczająca do wykazania statystycznie istotnej różnicy w klinicznych wskaźnikach ciąży między dwiema metodami wsparcia lutealnego. Dlatego postanowiono rekrutować około 150 pacjentów do tego badania.

Zmienne kategoryczne zostaną porównane przy użyciu testu chi-kwadrat, podczas gdy zmienne ciągłe zostaną porównywane za pomocą testu T Studenta lub testu U Manna-Whitneya, w zależności od rozkładu (normalne vs. nie normalne). Zostanie przeprowadzona analiza regresji wielowymiarowej w celu zidentyfikowania niezależnych czynników związanych z wynikami klinicznymi. Istotność statystyczna zostanie zdefiniowana jako wartość p <0,05.