Raskauden määrän vertailu modifioidussa luonnollisessa jäädytetyssä alkionsiirrossa (FET) luteaalisen tuen jälkeen GNRH -agonistilla verrattuna progesteroniin

Tausta:

Kyky siirtää jäädytettyjä alkioita mahdollistaa alkioiden varastoinnin in vitro -hedelmöitysten (IVF) käsittelyjen aikana myöhempää käyttöä varten. Jäädytetyt alkionsiirrot tarjoavat useita etuja, kuten alkion menetyksen vähentäminen IVF: n jälkeen ja korkeamman raskauden saavuttamisen verrattuna yhteen IVF -sykliin. Jäädytettyjen alkionsiirtojen määrä on lisääntynyt viime vuosina johtuen nuorten naisten yhden alkion siirron (SET) kasvavan suuntauksen, preimplantaation geenitestauksen (PGT) käytöstä ja munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymän (OHSS) estämisestä. Viimeaikaisen kehitystä kryofreseraatiotekniikassa alkion jäädyttäminen tarjoaa edellä mainitut edut vaarantamatta raskauden määrää.

Jäädytetyn alkion siirron endometriumin valmistukseen on useita menetelmiä:

1. Luonnollinen sykli (NC) - Ajoitus ovulaatio havaitsemalla LH -nousun. Luonnollisen syklin etuna on kehon luonnollinen valmistelu implantointiin ilman lääketieteellistä interventiota. Sen haitat sisältävät kuitenkin tarpeen tiiviin seurannan ovulaation havaitsemiseksi ja alkion siirron ajoituksen joustamattomuuden, mikä johtaa korkeampaan syklin peruutuksenopeuteen.
2. Modifioitu luonnollinen sykli (MNC) - indusoi ovulaatio HCG -liipaisimen injektiolla. Tämä menetelmä tarjoaa hieman suuremman joustavuuden alkion siirron ajoittamisessa kliinisen saatavuuden mukaan, potilasvierailujen vähentämisessä ja mukavuuden parantamisessa.
3. Lääkejakso - Endometriumin valmistelu eksogeenisen estrogeenin ja progesteronin kanssa. Tämä menetelmä sopii naisille, joilla on epäsäännöllinen ovulaatio, joka tarjoaa suuremman joustavuuden ja vähemmän syklin peruutuksia.

Luonnollisten ja muokattujen luonnollisten syklien vertailu tutkimukset ovat tuottaneet epävarmoja tuloksia.

Endogeenisen progesteronin Corpus Luteumista luonnollisen ovulaation jälkeen odotetaan tarjoavan riittävästi luteaalista tukea, samanlainen kuin spontaanissa raskauksissa. Siksi teoreettisesti luteaalinen tuki ei välttämättä ole välttämätöntä jäädytetyissä alkion siirroissa luonnollisten syklien aikana. Luteaalisen tuen hyöty on kuitenkin edelleen kiistanalainen.

Ihmisen lisääntymisessä vuonna 2021 julkaistussa metaanalyysissä arvioitiin progesteronin luteaalituen vaikutusta, mikä osoittaa suurempaa raskauden määrää ryhmässä, joka sai tukea verrattuna niihin, jotka eivät. On huomionarvoista, että useimmat tutkimukset koskivat HCG: n (MNC) indusoimaa ovulaatiota.

Useat 1990 -luvun tapausraportit osoittivat, että GNRH -agonistien tahattoman antaminen luteaalivaiheessa ei heikentänyt jatkuvia raskauksia, jotka on saavutettu IVF: n kautta ja saattavat jopa tukea implantaatiota. Mekanismi, jolla GNRH -agonistit parantavat implantaatioastetta, on edelleen epäselvä. Ehdotettuihin mekanismeihin sisältyy luteaalinen tuki stimuloimalla LH: n eritystä aivolisäkkeen gonadotrofisista soluista, suorat vaikutukset endometriumiin ja alkioon GNRH -reseptoreiden kautta sekä HCG -tuotannon ja erityksen säätelyn pre -implantaation istukka ja alkio.

Itse asiassa vuonna 2015 julkaistu Cochrane -systemaattinen katsaus osoitti, että GNRH -agonistien lisääminen progesteronin luteaaliseen tukemiseen lisääntyneeseen raskauteen ja eläviin syntyvyysasteisiin.

Vuonna 2006 Pirrard oletti, että luteaalifaasi voidaan ylläpitää pelkästään GNRH -agonisteilla ilman progesteronin tarvetta. Vuosina 2005 ja 2006 julkaistujen toteutettavuus- ja pilottitutkimusten jälkeen vuonna 2015 suoritettiin satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (RCT), jossa verrattiin vain GNRH-agonistien luteaalisen tuen tehokkuutta tavanomaisella emättimen progesteronihoidolla. Vaikka näytteen koko oli pieni, tutkimus ilmoitti suuremman implantaation ja raskauden määrän GNRH -agonistiryhmässä, mutta tilastollista merkitsevyyttä ei saavutettu.

Vuonna 2017 julkaistiin retrospektiivinen tutkimus, jossa verrattiin 1 093 sykliä GNRH -agonistitukeen 1 436 sykliin tavanomaisella progesteronituella. Tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida eläviä syntyvyyksiä samalla kun paransi potilaan elämänlaatua hoidon aikana. GNRH-agonistiryhmä osoitti korkeampaa keskipitkän progesteronitasoa ja huomattavasti korkeammat elävät syntyvyysasteet. Vaikka ryhmät eivät olleet vertailukelpoisia, koska GNRH -agonistiryhmään kuului nuorempia naisia ​​ja niitä, joille tehtiin vähemmän syklejä, korkeampi elävä syntyvyys pysyi tilastollisesti merkitsevänä jopa iän, hoitosyklin, BMI: n ja synnytyshistorian mukauttamisen jälkeen.

On tärkeää huomata, että GNRH -agonisteja ei pidetä teratogeenisinä. Yli 340 GNRH-agonistille altistuneiden naisten keskiasteen vaiheen aikana synnynnäisten poikkeavuuksien (2,5%) ja keskenmeno (15%) olivat samanlaisia ​​kuin yleinen IVF-populaatio.

Shaare Zedek Medical Centerissä ja vuonna 2023 julkaistussa mahdollisessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa verrattiin standardiprogesteronitukea GNRH -agonistitukeen tuoreissa alkionsiirtoissa. Tutkimus sisälsi 127 sykliä tasaisesti kahden ryhmän kesken. GNRH -agonistituki sai ryhmän huomattavasti korkeamman raskaudenopeuden.

Ottaen huomioon tutkimukset, jotka osoittavat GNRH -agonistin positiivisen vaikutuksen raskauden ja elävien syntyvyyden suhteen tuoreissa alkionsiirtoissa, tarvitaan mahdollinen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa arvioidaan GNRH -agonistista tukea jäädytetyissä alkionsiirtoissa.

Tavoitteet ja merkitys:

Tämän tutkimuksen tavoitteena on verrata GNRH-agonistilla hoidetut naisten raskauden määrät ja standardiprogesteronipohjaisen luteaalinen tuen saavat jäädytetyt alkion siirrot luonnollisina syklien aikana osana IVF-hoitoja.

Ensisijainen tulos:

• Kliininen raskaudenopeus (alkion läsnäolo syke ultraäänellä)

Toissijaiset tulokset:

• Positiivinen raskauden testiprosentti (HCG), implantointiprosentti (raskauspussi), elävä syntyvyys, varhainen keskenmeno ja myöhäinen keskenmeno, joka suorittaa mahdollisen vertailevan tutkimuksen, mahdollistavat vain GNRH-agonistien hoidon tehokkuuden arvioinnin verrattuna tavanomaiseen luteaalivaiheen tukeen. Tulosten perusteella intranasaalista GNRH -agonistia voidaan pitää terapeuttisena vaihtoehtona, joka parantaa potilaan elämänlaatua ja parantaa mahdollisesti raskautta ja elävää syntyvyyttä.

Tutkimussuunnitelma:

Jäädytetyn alkion siirtosyklien omistettu klinikkavierailu, demografiset ja kliiniset tiedot kerätään. Naiset, jotka täyttävät osallistamiskriteerit (muutettuna luonnonkierrossa), saavat selityksen tutkimuksen tarkoituksesta ja allekirjoittavat tietoisen suostumuslomakkeen institutionaalisten Helsingin komitean määräysten mukaisesti.

Siirrettävien alkioiden lukumäärä määritetään naisen iän perusteella. Osallistujat osoitetaan satunnaisesti yhdelle kahdesta tutkimusryhmästä tietokoneella tuotettua 1: 1-satunnaistamisprosessia. Suljetut kirjekuoret, jotka sisältävät tietoa osoitetusta luteaalisen tukiprotokollasta, liitetään suostumuslomakkeisiin varmistaen jakamisen piilottamisen.

Osallistujia seurataan IVF -yksikössä verikokeilla ja ultraäänitutkimuksilla hallitsevan follikkelin tunnistamiseksi. Kun follikkelia saavuttaa halkaisijan vähintään 17 mm, yksi annos HCG: tä (Ovitrelle 250 mcg) annetaan ovulaation indusoimiseksi.

Alkion siirto: Siirron ajoitus riippuu jäätyneen alkion iästä. 3 päivän ikäiselle alkiolle siirto tapahtuu 5 päivää HCG-injektion jälkeen.

Opintoryhmä:

Hoito alkaa 48 tuntia HCG -injektion jälkeen (päivä 0) nafareliinin nenäsumuteella (200 mcg kahdesti päivässä) kahden viikon ajan ovulaation induktion jälkeen raskauden verikokeen (HCG) saakka.

Ohjausryhmä:

Luteaalinen tuki tarjotaan emättimen progesteronilla, joko endometriini 100 mg kahdesti päivässä tai Utogestan 200 mg kahdesti päivässä. Jos HCG -testi on positiivinen, tukeva hoito jatkuu 8. raskausviikkoon saakka, lääkärin ohjeiden mukaan.

Kliininen raskaus määritellään alkion läsnäoloksi, jolla on syke ultraäänellä. Raskaustulokset määritetään puhelimen kuulemisella potilaan kanssa 9 kuukautta hoidon jälkeen. Raskauden irtisanominen luokitellaan varhaiseksi tai myöhään keskenmenoksi tai eläväksi syntymäksi.

Asetus:

Tutkimus tehdään Shaare Zedek Medical Centerin synnytys- ja gynekologian laitoksen IVF -yksikössä.

Näytteen koko:

Yhteensä 150 potilasta jaetaan satunnaisesti kahteen ryhmään.

Sisällyttämiskriteerit:

1. Naiset, jotka hoidetaan Shaare Zedek IVF -klinikalla, joka on suunniteltu jäädytetyn alkionsiirtoon
2. Normo-ovulisoivat naiset
3. Naiset, jotka ovat jääneet jäädytettyyn alkion siirtoon muokatussa luonnonjaksossa
4. Ikä 18-40
5. BMI 18-35

Poissulkemiskriteerit:

1. Naiset, joille on tehty lääkkeitä
2. BMI> 35 tai <18
3. Naiset, joilla on hydralpinx
4. Naiset, joilla on synnynnäinen tai hankitut kohdun poikkeavuudet (esim. Myomas)
5. Munan luovutus tai korvike
6. Naiset, joilla on endometrioosi
7. Suvaitsemattomuus GnRH -agonisteille
8. Nenän tukkeutuminen tai hengitysolosuhteet, jotka vaikuttavat nenän imeytymiseen

Tilastolliset menetelmät:

Edellisessä RCT: ssä havaittujen kliinisten raskausasteiden perusteella 127 osallistujan otoskoko oli riittävä osoittamaan tilastollisesti merkitsevä ero kliinisen raskauden suhteen kahden luteaalisen tukimenetelmän välillä. Siksi päätettiin rekrytoida noin 150 potilasta tätä tutkimusta varten.

Kategorisia muuttujia verrataan käyttämällä chi-neliötestiä, kun taas jatkuvia muuttujia verrataan käyttämällä opiskelijan t-testiä tai Mann-Whitney U -testiä jakautumisesta riippuen (normaali vs. ei-normaali). Kliinisiin tuloksiin liittyvien riippumattomien tekijöiden tunnistamiseksi suoritetaan monimuuttujainen regressioanalyysi. Tilastollinen merkitsevyys määritellään p-arvoksi <0,05.