Confronto dei tassi di gravidanza nel ciclo di trasferimento di embrioni congelati naturali modificati (FET) dopo supporto luteale con agonista GNRH rispetto al progesterone

Sfondo:

La possibilità di trasferire embrioni congelati consente la conservazione degli embrioni creati durante i trattamenti di fecondazione in vitro (IVF) per un uso successivo. I trasferimenti di embrioni congelati offrono diversi vantaggi, come la riduzione della perdita di embrioni a seguito di IVF e il raggiungimento di tassi di gravidanza più elevati rispetto a un singolo ciclo di fecondazione in vitro. Il tasso di trasferimenti di embrioni surgelati è aumentato negli ultimi anni a causa della crescente tendenza del singolo trasferimento di embrioni (set) nelle giovani donne, dell'uso del test genetico preimpianto (PGT) e della prevenzione della sindrome dell'iperstimolazione ovarica (OHSS). Con i recenti progressi nella tecnologia di crioconservazione, il congelamento dell'embrione offre i suddetti benefici senza compromettere i tassi di gravidanza.

Esistono diversi metodi per preparare l'endometrio per il trasferimento di embrioni congelati:

1. Ciclo naturale (NC) - Ovulazione tempistica rilevando l'ondata di LH. Il vantaggio del ciclo naturale è la preparazione naturale del corpo all'impianto senza la necessità di un intervento medico. Tuttavia, i suoi svantaggi includono la necessità di un attento monitoraggio per rilevare l'ovulazione e l'inflessibilità dei tempi di trasferimento dell'embrione, portando a un tasso più elevato di cancellazioni del ciclo.
2. Ciclo naturale modificato (MNC) - Indulazione di ovulazione usando un'iniezione di trigger HCG. Questo metodo fornisce una flessibilità leggermente maggiore nella pianificazione del trasferimento di embrioni in base alla disponibilità clinica, riducendo le visite dei pazienti e migliorando la convenienza.
3. Ciclo medicato - Preparazione dell'endometrio con estrogeni esogeni e progesterone. Questo metodo è adatto alle donne con ovulazione irregolare, offrendo una maggiore flessibilità e meno cancellazioni del ciclo.

Studi che confrontano i cicli naturali naturali e modificati hanno prodotto risultati inconcludenti.

Il progesterone endogeno dal corpus luteo dopo l'ovulazione naturale dovrebbe fornire un adeguato supporto luteale, simile a quello nelle gravidanze spontanee. Pertanto, teoricamente, il supporto luteale potrebbe non essere necessario nei trasferimenti di embrioni congelati durante i cicli naturali. Tuttavia, il vantaggio del supporto luteale rimane controverso.

Una meta-analisi pubblicata nella riproduzione umana nel 2021 ha valutato l'effetto del supporto luteale del progesterone, mostrando tassi di gravidanza più elevati nel gruppo che hanno ricevuto supporto rispetto a quelli che non lo hanno fatto. È interessante notare che la maggior parte degli studi ha coinvolto l'ovulazione indotta da HCG (MNC).

Numerosi casi clinici degli anni '90 hanno dimostrato che la somministrazione involontaria di agonisti del GNRH durante la fase luteale non ha compromesso le gravidanze in corso ottenute attraverso la fecondazione in vitro e potrebbe persino sostenere l'impianto. Il meccanismo con cui gli agonisti del GNRH migliorano i tassi di impianto rimane poco chiaro. I meccanismi proposti includono il supporto luteale stimolando la secrezione di LH dalle cellule gonadotrofiche nella ghiandola pituitaria, effetti diretti sull'endometrio e l'embrione attraverso i recettori GNRH e la regolazione della produzione di HCG e della secrezione da parte del preimpianto placenta e

In effetti, una revisione sistematica di Cochrane pubblicata nel 2015 ha mostrato che l'aggiunta di agonisti del GNRH al sostegno luteale del progesterone ha aumentato la gravidanza e i tassi di natalità vivi.

Nel 2006, Pirrard ha ipotizzato che la fase luteale potesse essere mantenuta solo con gli agonisti del GNRH, senza la necessità di progesterone. Dopo la fattibilità e gli studi pilota pubblicati nel 2005 e nel 2006, nel 2015 è stato condotto uno studio controllato randomizzato (RCT) confrontando l'efficacia del supporto luteale solo agonista GNRH con terapia di progesterone vaginale standard. Sebbene la dimensione del campione fosse piccola, lo studio ha riportato tassi di impianto e gravidanza più elevati nel gruppo agonista GNRH, ma non è stato raggiunto un significato statistico.

Nel 2017 è stato pubblicato uno studio retrospettivo confrontando 1.093 cicli con il supporto agonista GNRH a 1.436 cicli con supporto standard al progesterone. Lo studio mirava a valutare i tassi di natalità vivi migliorando la qualità della vita del paziente durante il trattamento. Il gruppo agonista GNRH ha mostrato livelli di progesterone medio-luteale più elevati e tassi di natalità vivi significativamente più alti. Sebbene i gruppi non fossero comparabili, poiché il gruppo agonista GNRH includeva donne più giovani e quelle sottoposte a meno cicli, il tasso di natalità vivi più elevato è rimasto statisticamente significativo anche dopo essersi adattati per età, ciclo di trattamento, BMI e storia ostetrica.

È importante notare che gli agonisti del GNRH non sono considerati teratogeni. In oltre 340 donne esposte agli agonisti del GNRH durante la fase medio-luteale, i tassi di anomalie congenite (2,5%) e aborto spontaneo (15%) erano simili alla popolazione generale di fecondazione in vitro.

Uno studio prospettico controllato randomizzato condotto presso il Shaare Zedek Medical Center e pubblicato nel 2023 ha confrontato il supporto standard del progesterone al supporto agonista GNRH nei trasferimenti di embrioni freschi. Lo studio ha incluso 127 cicli divisi uniformemente tra i due gruppi. Il gruppo che riceve il supporto agonista GNRH ha dimostrato un tasso di gravidanza significativamente più elevato.

Dati gli studi che dimostrano l'impatto positivo dell'agonista GNRH sulla gravidanza e sui tassi di natalità vivi nei trasferimenti di embrioni freschi, è necessario uno studio prospettico randomizzato controllato che valuta il supporto dell'agonista GNRH nei trasferimenti di embrioni congelati.

Obiettivi e significato:

Lo scopo di questo studio è di confrontare i tassi di gravidanza tra le donne trattate con un agonista GNRH e quelle che ricevono supporto luteale a base di progesterone standard nei trasferimenti di embrioni congelati durante i cicli naturali come parte dei trattamenti in fegico.

Outcome primario:

• Tasso di gravidanza clinica (presenza di un embrione con un battito cardiaco sugli ultrasuoni)

Risultati secondari:

• Tasso di test di gravidanza positiva (HCG), tasso di impianto (SAC gestazionale), tasso di natalità vivi, aborto precoce e aborto tardivo che conduce uno studio comparativo prospettico consentirà una valutazione dell'efficacia del trattamento solo agonista GNRH rispetto al supporto standard di fase luteale. Sulla base dei risultati, l'agonista intranasale GNRH può essere considerato un'opzione terapeutica che migliora la qualità della vita del paziente e potenzialmente migliora la gravidanza e i tassi di natalità vivi.

Piano di ricerca:

Durante la visita clinica dedicata per i cicli di trasferimento di embrioni congelati, verranno raccolti dati demografici e clinici. Le donne che soddisfano i criteri di inclusione (sottoposti a un ciclo naturale modificato) riceveranno una spiegazione dello scopo dello studio e firmeranno un modulo di consenso informato in conformità con i regolamenti istituzionali del comitato Helsinki.

Il numero di embrioni da trasferire sarà determinato in base all'età della donna. I partecipanti verranno assegnati in modo casuale a uno dei due gruppi di studio utilizzando un processo di randomizzazione 1: 1 generato dal computer. Le buste sigillate contenenti informazioni sul protocollo di supporto luteale assegnato saranno allegate ai moduli di consenso, garantendo l'occultamento dell'allocazione.

I partecipanti saranno monitorati nell'unità di fecondazione in vitro con esami del sangue e scansioni ad ultrasuoni per identificare il follicolo dominante. Una volta che il follicolo raggiunge un diametro di almeno 17 mm, verrà somministrata una singola dose di HCG (Ovitrelle 250 mcg) per indurre l'ovulazione.

Trasferimento di embrioni: i tempi del trasferimento dipenderanno dall'età dell'embrione congelato. Per un embrione di 3 giorni, il trasferimento avverrà 5 giorni dopo l'iniezione di HCG.

Gruppo di studio:

Il trattamento inizierà 48 ore dopo l'iniezione di HCG (giorno 0) con spray nasale di nafarelin (200 mcg due volte al giorno) per due settimane dopo l'induzione dell'ovulazione, fino all'esame del sangue di gravidanza (HCG).

Gruppo di controllo:

Il supporto luteale sarà fornito con progesterone vaginale, endometrina 100 mg due volte al giorno o Utrogestan 200 mg due volte al giorno. Se il test HCG è positivo, il trattamento di supporto continuerà fino all'ottava settimana di gravidanza, secondo le istruzioni del medico curante.

La gravidanza clinica sarà definita come la presenza di un embrione con un battito cardiaco sugli ultrasuoni. I risultati della gravidanza saranno determinati attraverso una consultazione telefonica con il paziente 9 mesi dopo il trattamento. La terminazione della gravidanza sarà classificata come aborto anticipato o tardivo o nascita dal vivo.

Collocamento:

Lo studio sarà condotto nell'unità di fecondazione in vitro del Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia presso il Centro medico di Shaare Zedek.

Dimensione del campione:

Un totale di 150 pazienti verranno assegnati casualmente in due gruppi.

Criteri di inclusione:

1. Donne trattate presso la clinica di IVF di Shaare Zedek in programma per il trasferimento di embrioni congelati
2. Donne normoovulatorie
3. Donne sottoposte a trasferimento di embrioni congelati in un ciclo naturale modificato
4. Età 18-40
5. BMI 18-35

Criteri di esclusione:

1. Donne sottoposte a cicli FET medicati
2. BMI> 35 o <18
3. Donne con idrosalpinx
4. Donne con anomalie uterine congenite o acquisite (ad es. Myomi)
5. Donazione di uova o surrogata
6. Donne con endometriosi
7. Intolleranza agli agonisti del GNRH
8. Congestione nasale o condizioni respiratorie che colpiscono l'assorbimento nasale

Metodi statistici:

Sulla base dei tassi di gravidanza clinica osservati nel precedente RCT condotto nel nostro dipartimento, una dimensione del campione di 127 partecipanti era sufficiente per dimostrare una differenza statisticamente significativa nei tassi di gravidanza clinica tra i due metodi di supporto luteale. Pertanto, è stato deciso di reclutare circa 150 pazienti per questo studio.

Le variabili categoriche verranno confrontate usando il test chi-quadro, mentre le variabili continue verranno confrontate usando il test t di Student o il test U Mann-Whitney, a seconda della distribuzione (normale vs. non normali). Verrà eseguita un'analisi di regressione multivariata per identificare i fattori indipendenti associati ai risultati clinici. Il significato statistico sarà definito come un valore p <0,05.