Sammenligning af graviditetshastigheder i modificeret naturlig frosset embryooverførsel (FET) cyklus efter lutealstøtte med GnRH -agonist versus progesteron

Baggrund:

Evnen til at overføre frosne embryoner muliggør opbevaring af embryoner, der er oprettet under in vitro -befrugtning (IVF) -behandlinger til senere brug. Frosne embryooverførsler tilbyder flere fordele, såsom reduktion af embryo -tab efter IVF og opnåelse af højere graviditetshastigheder sammenlignet med en enkelt IVF -cyklus. Hastigheden af ​​frosne embryooverførsler er steget i de senere år på grund af den voksende tendens med enkelt embryooverførsel (SET) hos unge kvinder, brugen af ​​præimplantationsgenetisk test (PGT) og forebyggelse af ovariehyperstimuleringssyndrom (OHSS). Med de nylige fremskridt inden for kryokonserveringsteknologi tilbyder Freezing Embryo de førnævnte fordele uden at gå på kompromis med graviditetsrater.

Der er flere metoder til fremstilling af endometrium til frosset embryooverførsel:

1. Natural Cycle (NC) - Timing -ægløsning ved at detektere LH -bølgen. Fordelen ved den naturlige cyklus er kroppens naturlige forberedelse til implantation uden behov for medicinsk indgriben. Imidlertid inkluderer dens ulemper behovet for tæt overvågning for at detektere ægløsning og ufleksibiliteten af ​​embryooverførselstiming, hvilket fører til en højere cyklusafbrydelse.
2. Ændret naturlig cyklus (MNC) - inducerende ægløsning ved hjælp af en HCG -triggerinjektion. Denne metode giver lidt større fleksibilitet til planlægning af embryooverførslen i henhold til klinisk tilgængelighed, reducering af patientbesøg og forbedring af bekvemmeligheden.
3. Medicineret cyklus - fremstilling af endometrium med eksogen østrogen og progesteron. Denne metode er velegnet til kvinder med uregelmæssig ægløsning, hvilket giver større fleksibilitet og færre annulleringer af cyklus.

Undersøgelser, der sammenligner naturlige og modificerede naturlige cyklusser, har givet uoverensstemmende resultater.

Endogen progesteron fra corpus luteum efter naturlig ægløsning forventes at give tilstrækkelig luteal støtte, svarende til den i spontane graviditeter. Derfor er teoretisk set ikke nødvendigt med lutealstøtte i frosne embryooverførsler under naturlige cyklusser. Fordelen ved lutealstøtte forbliver imidlertid kontroversiel.

En metaanalyse, der blev offentliggjort i human reproduktion i 2021, vurderede effekten af ​​progesteron-lutealstøtte, hvilket viste højere graviditetsrater i gruppen, der modtog støtte sammenlignet med dem, der ikke gjorde det. Det er bemærkelsesværdigt, at de fleste undersøgelser involverede ægløsning induceret af HCG (MNC).

Flere sagsrapporter fra 1990'erne demonstrerede, at den utilsigtede administration af GNRH -agonister i lutealfasen ikke forringede igangværende graviditeter opnået gennem IVF og måske endda understøtter implantation. Den mekanisme, hvormed GnRH -agonister forbedrer implantationshastighederne, forbliver uklar. Foreslåede mekanismer inkluderer lutealstøtte ved at stimulere LH -sekretion fra gonadotrofiske celler i hypofysen, direkte effekter på endometrium og embryo gennem GnRH -receptorer og regulering af HCG -produktion og sekretion ved præimplantationsplads og embryo.

Faktisk viste en systematisk gennemgang af Cochrane, der blev offentliggjort i 2015, at tilføjelse af GNRH -agonister til progesteron luteal understøtter øget graviditet og levende fødselsrater.

I 2006 antog Pirrard, at lutealfasen kunne opretholdes med GNRH -agonister alene uden behov for progesteron. Efter gennemførlighed og pilotundersøgelser, der blev offentliggjort i 2005 og 2006, blev der udført et randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) i 2015, hvor man sammenlignede effektiviteten af ​​GnRH-agonist-kun lutealstøtte med standard vaginal progesteronterapi. Selvom prøvestørrelsen var lille, rapporterede undersøgelsen højere implantation og graviditetshastigheder i GnRH -agonistgruppen, men statistisk signifikans blev ikke nået.

I 2017 blev en retrospektiv undersøgelse offentliggjort sammenlignet med 1.093 cyklusser med GNRH -agoniststøtte til 1.436 cyklusser med standard progesteronstøtte. Undersøgelsen havde til formål at vurdere levende fødselsrater, mens de forbedrede patientens livskvalitet under behandlingen. GnRH-agonistgruppen viste højere midt-luteal progesteronniveauer og signifikant højere levende fødselsrater. Selvom grupperne ikke var sammenlignelige, da GnRH -agonistgruppen inkluderede yngre kvinder og dem, der gennemgik færre cyklusser, forblev den højere levende fødselsrate statistisk signifikant, selv efter at have justeret for alder, behandlingscyklus, BMI og obstetrisk historie.

Det er vigtigt at bemærke, at GnRH -agonister ikke betragtes som teratogene. Hos over 340 kvinder, der blev udsat for GnRH-agonister i midten af ​​lutealfasen, svarede antallet af medfødte anomalier (2,5%) og spontanabort (15%) til den generelle IVF-befolkning.

Et prospektivt randomiseret kontrolleret forsøg udført på Shaare Zedek Medical Center og offentliggjort i 2023 sammenlignede standard progesteronstøtte med GnRH -agoniststøtte i friske embryooverførsler. Undersøgelsen omfattede 127 cyklusser jævnt fordelt mellem de to grupper. Gruppen, der modtog GNRH -agoniststøtte, demonstrerede en markant højere graviditetsfrekvens.

I betragtning af de undersøgelser, der demonstrerer den positive virkning af GnRH -agonist på graviditet og levende fødselsrater i friske embryooverførsler, er der et behov for et potentielt randomiseret kontrolleret forsøg, der evaluerer GnRH -agoniststøtte i frosne embryooverførsler.

Mål og betydning:

Formålet med denne undersøgelse er at sammenligne graviditetsrater mellem kvinder, der blev behandlet med en GNRH-agonist, og dem, der modtager standard progesteronbaseret lutealstøtte i frosne embryooverførsler under naturlige cyklusser som en del af IVF-behandlinger.

Primært resultat:

• Klinisk graviditetshastighed (tilstedeværelse af et embryo med hjerteslag på ultralyd)

Sekundære resultater:

• Positiv graviditetstesthastighed (HCG), implantationshastighed (svangerskabssæk), levende fødselsrate, tidlig spontanabort og sen spontanabort, der udfører en prospektiv komparativ undersøgelse, vil muliggøre en vurdering af effektiviteten af ​​GNRH-agonistbehandling i forhold til standard luteal fasestøtte. Baseret på konklusionerne kan intranasal GnRH -agonist betragtes som en terapeutisk mulighed, der forbedrer patientens livskvalitet og forbedrer potentielt graviditet og levende fødselsrater.

Forskningsplan:

Under det dedikerede klinikbesøg for frosne embryooverførselscyklusser indsamles demografiske og kliniske data. Kvinder, der opfylder inkluderingskriterierne (gennemgår en modificeret naturlig cyklus) vil modtage en forklaring af undersøgelsens formål og underskrive en informeret samtykkeformular i overensstemmelse med institutionelle Helsinki -udvalgsregler.

Antallet af embryoner, der skal overføres, bestemmes baseret på kvindens alder. Deltagerne tildeles tilfældigt til en af ​​de to studiegrupper, der bruger en computergenereret 1: 1-randomiseringsproces. Forseglede konvolutter, der indeholder oplysninger om den tildelte Luteal Support -protokol, vil blive knyttet til samtykkeformerne, hvilket sikrer tildeling af tildeling.

Deltagerne overvåges i IVF -enheden med blodprøver og ultralydscanninger for at identificere den dominerende follikel. Når folliklen når en diameter på mindst 17 mm, administreres en enkelt dosis HCG (ovitrelle 250 mcg) for at inducere ægløsning.

Embryooverførsel: Tidspunktet for overførslen afhænger af alderen på det frosne embryo. For et 3-dages gammelt embryo vil overførsel forekomme 5 dage efter HCG-injektionen.

Undersøgelsesgruppe:

Behandlingen begynder 48 timer efter HCG -injektionen (dag 0) med nafarelin nasal spray (200 mcg to gange dagligt) i to uger efter ægløsning induktion, op til graviditetsblodtesten (HCG).

Kontrolgruppe:

Lutealstøtte vil blive forsynet med vaginal progesteron, enten endometrin 100 mg to gange dagligt eller Utrogestan 200 mg to gange dagligt. Hvis HCG -testen er positiv, fortsætter den støttende behandling indtil den 8. uge af graviditeten, ifølge den behandlende lægens instruktioner.

Klinisk graviditet vil blive defineret som tilstedeværelsen af ​​et embryo med et hjerteslag på ultralyd. Graviditetsresultater bestemmes gennem en telefonkonsultation med patienten 9 måneder efter behandlingen. Graviditetsafslutning klassificeres som tidligt eller sent abort eller levende fødsel.

Indstilling:

Undersøgelsen vil blive gennemført i IVF -enheden på Institut for Obstetrics and Gynecology ved Shaare Zedek Medical Center.

Prøvestørrelse:

I alt 150 patienter tildeles tilfældigt i to grupper.

Inkluderingskriterier:

1. Kvinder behandlet på Shaare Zedek IVF Clinic planlagt til frosset embryooverførsel
2. Normo-ovulerende kvinder
3. Kvinder, der gennemgår frosset embryooverførsel i en modificeret naturlig cyklus
4. Alder 18-40
5. BMI 18-35

Ekskluderingskriterier:

1. Kvinder, der gennemgår medicinske FET -cyklusser
2. BMI> 35 eller <18
3. Kvinder med HydrosalPinx
4. Kvinder med medfødte eller erhvervede livmoderanomalier (f.eks. Myomas)
5. Ægdonation eller surrogati
6. Kvinder med endometriose
7. Intolerance over for GnRH -agonister
8. Nasal overbelastning eller åndedrætsbetingelser, der påvirker nasal absorption

Statistiske metoder:

Baseret på de kliniske graviditetshastigheder, der blev observeret i den forrige RCT, der blev udført i vores afdeling, var en prøvestørrelse på 127 deltagere tilstrækkelig til at demonstrere en statistisk signifikant forskel i kliniske graviditetsrater mellem de to luteale understøttelsesmetoder. Derfor blev det besluttet at rekruttere cirka 150 patienter til denne undersøgelse.

Kategoriske variabler sammenlignes ved hjælp af chi-square-testen, mens kontinuerlige variabler sammenlignes ved hjælp af Students t-test eller Mann-Whitney U-test, afhængigt af fordelingen (normal vs. ikke-normal). En multivariat regressionsanalyse vil blive udført for at identificere uafhængige faktorer forbundet med kliniske resultater. Statistisk signifikans defineres som en p-værdi <0,05.