Porovnání míry těhotenství v modifikovaném přirozeném přenosu embryí (FET) po luteální podpoře s agonistou GnRH versus progesteron

Pozadí:

Schopnost přenosu zmrazených embryí umožňuje skladování embryí vytvořených během ošetření in vitro oplodnění (IVF) pro pozdější použití. Zmrazené převody embryí nabízejí několik výhod, jako je snížení ztráty embryí po IVF a dosažení vyšší míry těhotenství ve srovnání s jediným cyklem IVF. Rychlost zmrazených embryí přenosů se v posledních letech zvýšila v důsledku rostoucího trendu přenosu jediného embrya (sada) u mladých žen, použití preimplantačního genetického testování (PGT) a prevenci syndromu hyperstimulace vaječníků (OHSS). S nedávným pokrokem v technologii kryokonzervace nabízí zmrazení embryí výše uvedené výhody bez ohrožení míry těhotenství.

Existuje několik metod přípravy endometria pro přenos zmrazeného embrya:

1. Přirozený cyklus (NC) - načasování ovulace detekcí nárůstu LH. Výhodou přirozeného cyklu je přirozená příprava těla na implantaci bez nutnosti lékařské intervence. Mezi jeho nevýhody však patří potřeba pečlivého monitorování k detekci ovulace a nepružnosti načasování přenosu embryí, což vede k vyšší míře zrušení cyklu.
2. Modifikovaný přirozený cyklus (MNC) - indukující ovulaci pomocí injekce spouštěcí HCG. Tato metoda poskytuje mírně větší flexibilitu při plánování přenosu embryí podle klinické dostupnosti, snižování návštěv pacienta a zlepšení pohodlí.
3. Medikovaný cyklus - příprava endometria s exogenním estrogenem a progesteronem. Tato metoda je vhodná pro ženy s nepravidelnou ovulací, nabízí větší flexibilitu a méně zrušení cyklu.

Studie porovnávající přírodní a modifikované přírodní cykly přinesly neprůkazné výsledky.

Očekává se, že endogenní progesteron z corpus luteum po přirozené ovulaci poskytne přiměřenou luteální podporu, podobnou tomu, že je to u spontánních těhotenství. Teoreticky proto nemusí být luteální podpora nutná u zmrazených embryí během přírodních cyklů. Výhoda luteální podpory však zůstává kontroverzní.

Metaanalýza zveřejněná v reprodukci člověka v roce 2021 vyhodnotila účinek progesteronové luteální podpory, což vykazovalo vyšší míru těhotenství ve skupině, která získala podporu ve srovnání s těmi, které tak nebylo. Je pozoruhodné, že většina studií zahrnovala ovulaci vyvolanou HCG (MNC).

Několik případů z 90. let 20. století prokázalo, že neúmyslné podávání agonistů GnRH během luteální fáze nenarušilo probíhající těhotenství dosaženo prostřednictvím IVF a může dokonce podporovat implantaci. Mechanismus, kterým agonisté GnRH zlepšují míru implantace, zůstává nejasný. Navrhované mechanismy zahrnují luteální podporu stimulací sekrece LH z gonadotrofních buněk v hypofýze, přímé účinky na endometrium a embryo prostřednictvím receptorů GNRH a regulaci produkce a sekrece HCG preimplantační placentou a embryí.

Systematický přezkum Cochrane zveřejněného v roce 2015 ve skutečnosti ukázal, že přidání agonistů GnRH k progesteronové luteální podpoře zvýšilo těhotenství a živě porodnost.

V roce 2006 Pirrard předpokládal, že luteální fáze lze udržovat pouze u agonistů GnRH, bez potřeby progesteronu. Po proveditelnosti a pilotních studiích zveřejněných v letech 2005 a 2006 byla v roce 2015 provedena randomizovaná kontrolovaná studie (RCT) ve srovnání s účinností luteální podpory agonisty pouze GnRH se standardní vaginální terapií progesteronu. Ačkoli velikost vzorku byla malá, studie uváděla vyšší implantaci a míru těhotenství ve skupině agonisty GnRH, ale nebyla dosažena statistická významnost.

V roce 2017 byla zveřejněna retrospektivní studie porovnávající 1 093 cyklů s podporou agonisty GnRH do 1 436 cyklů se standardní podporou progesteronu. Cílem studie bylo posoudit míru porodnosti a přitom během léčby zlepšit kvalitu života pacientů. Skupina agonistů GnRH vykazovala vyšší hladinu středního letálního progesteronu a výrazně vyšší porod. Ačkoli skupiny nebyly srovnatelné, protože agonistická skupina GNRH zahrnovala mladší ženy a ženy podstupující méně cyklů, vyšší porodnost zůstala statisticky významná i po úpravě podle věku, léčebného cyklu, BMI a porodnictví.

Je důležité si uvědomit, že agonisté GnRH nejsou považováni za teratogenní. U více než 340 žen vystavených agonistům GNRH během středního-luteální fáze byly míry vrozených anomálií (2,5%) a potratu (15%) podobné obecné populaci IVF.

Prospektivní randomizovaná kontrolovaná studie provedená v Shaare Zedek Medical Center a publikovaná v roce 2023 porovnávala standardní podporu progesteronu s podporou agonisty GNRH v čerstvých embryích. Studie zahrnovala 127 cyklů rovnoměrně rozdělených mezi obě skupiny. Skupina, která dostávala podporu agonisty GNRH, prokázala výrazně vyšší míru těhotenství.

Vzhledem k studiím prokazujícím pozitivní dopad agonisty GNRH na těhotenství a živou porodnost u čerstvých embryí přenosů je potřeba prospektivní randomizovaná kontrolovaná studie hodnotící podporu agonisty GnRH u zamračených embryí.

Cíle a význam:

Cílem této studie je porovnat míru těhotenství mezi ženami léčenými agonistou GNRH a u žen, které dostávají standardní luteální podporu na bázi progesteronu u zmrazených embryí během přírodních cyklů v rámci ošetření IVF.

Primární výsledek:

• Míra klinického těhotenství (přítomnost embrya se srdečním rytmem na ultrazvuku)

Sekundární výsledky:

• Pozitivní míra testu těhotenství (HCG), míra implantace (gestační SAC), živá porodní míra, včasný potrat a pozdní potrat provádějící prospektivní srovnávací studii, umožní posouzení účinnosti agonisty pouze ve srovnání se standardní luteální fází podpory. Na základě nálezů může být intranazální agonista GnRH považován za terapeutickou možnost, která zlepšuje kvalitu života pacienta a potenciálně zvyšuje těhotenství a porod.

Plán výzkumu:

Během vyhrazené návštěvy kliniky pro zmrazené cykly přenosu embryí budou shromažďovány demografické a klinické údaje. Ženy splňující kritéria pro zařazení (podstupující modifikovaný přirozený cyklus) obdrží vysvětlení účelu studie a podepíše formulář informovaného souhlasu v souladu s nařízeními o institucionálních Helsinkách.

Počet embryí, které mají být přeneseny, bude stanoven na základě věku ženy. Účastníci budou náhodně přiřazeni jedné ze dvou studijních skupin pomocí počítačově generovaného procesu randomizace 1: 1. Utěsněné obálky obsahující informace o přiřazeném protokolu o podpoře Luteal budou připojeny k formulářům souhlasu, což zajistí skrytí alokace.

Účastníci budou monitorováni v jednotce IVF s krevními testy a ultrazvukovými skenováními k identifikaci dominantního folikulu. Jakmile folikul dosáhne průměru nejméně 17 mm, bude podávána jedna dávka HCG (ovitrelle 250 mcg) pro vyvolání ovulace.

Přenos embryí: Načasování přenosu bude záviset na věku zmrazeného embrya. U třídenního embrya dojde k přenosu 5 dní po injekci HCG.

Studijní skupina:

Léčba začne 48 hodin po injekci HCG (den 0) s nosním sprejem nafarelin (200 mcg dvakrát denně) po dobu dvou týdnů po indukci ovulace až do těhotenského krevního testu (HCG).

Kontrolní skupina:

Luteální podpora bude poskytována vaginálním progesteronem, buď endometrinem 100 mg dvakrát denně, nebo Utrogestan 200 mg dvakrát denně. Pokud je test HCG pozitivní, bude podpůrná léčba pokračovat až do 8. týdne těhotenství, podle pokynů pro účast lékaře.

Klinické těhotenství bude definováno jako přítomnost embrya se srdečním rytmem na ultrazvuku. Výsledky těhotenství budou stanoveny telefonní konzultací s pacientem 9 měsíců po léčbě. Ukončení těhotenství bude klasifikováno jako brzy nebo pozdní potraty nebo živé narození.

Nastavení:

Studie bude provedena v jednotce IVF oddělení porodnictví a gynekologie v Shaare Zedek Medical Center.

Velikost vzorku:

Celkem 150 pacientů bude náhodně přiděleno do dvou skupin.

Kritéria pro zařazení:

1. Ženy ošetřené na klinice Shaare Zedek IVF naplánované na přenos zmrazeného embryí
2. Normo-ozulační ženy
3. Ženy podstupující zmrazený přenos embryí v modifikovaném přirozeném cyklu
4. Věk 18-40
5. BMI 18-35

Kritéria pro vyloučení:

1. Ženy podstupující léčivé FET cykly
2. BMI> 35 nebo <18
3. Ženy s hydrosalpinxem
4. Ženy s vrozenými nebo získanými anomáliemi dělohy (např. Myomas)
5. Dar vajec nebo náhrada
6. Ženy s endometriózou
7. Nesnášenlivost agonistů GnRH
8. Nosní přetížení nebo respirační podmínky ovlivňující absorpci nosní

Statistické metody:

Na základě míry klinického těhotenství pozorované v předchozí RCT provedené v našem oddělení stačila velikost vzorku 127 účastníků k prokázání statisticky významného rozdílu v míře klinického těhotenství mezi dvěma metodami luteální podpory. Proto bylo rozhodnuto najmout přibližně 150 pacientů pro tuto studii.

Kategorické proměnné budou porovnány pomocí testu chí-kvadrát, zatímco kontinuální proměnné budou porovnány pomocí testu Studenta T-testu nebo Mann-Whitney U, v závislosti na distribuci (normální vs. ne normální). Pro identifikaci nezávislých faktorů spojených s klinickými výsledky bude provedena vícerozměrná regresní analýza. Statistická významnost bude definována jako p-hodnota <0,05.