Sammenligning av graviditetshastigheter i modifisert naturlig frossen embryooverføring (FET) syklus etter luteal støtte med GnRH -agonist versus progesteron

Bakgrunn:

Evnen til å overføre frosne embryoer muliggjør lagring av embryoer som ble opprettet under in vitro -befruktning (IVF) behandlinger for senere bruk. Frosset embryooverføringer tilbyr flere fordeler, for eksempel å redusere embryotapet etter IVF og oppnå høyere graviditetsrate sammenlignet med en enkelt IVF -syklus. Hastigheten av frosne embryooverføringer har økt de siste årene på grunn av den økende trenden med enkeltembryooverføring (SET) hos unge kvinner, bruk av preimplantasjons genetisk testing (PGT) og forebygging av ovariarihyperstimulation Syndrome (OHSS). Med nyere fremskritt innen kryokonserveringsteknologi tilbyr frysing av embryo de nevnte fordelene uten at det går ut over graviditetsrater.

Det er flere metoder for å fremstille endometrium for frossen embryooverføring:

1. Natural Cycle (NC) - Timing eggløsning ved å oppdage LH -bølgen. Fordelen med den naturlige syklusen er kroppens naturlige forberedelse til implantasjon uten behov for medisinsk inngrep. Imidlertid inkluderer ulempene behovet for nøye overvåking for å oppdage eggløsning og ufleksibiliteten til embryooverføringstiming, noe som fører til en høyere rate av syklusavbestillinger.
2. Modified Natural Cycle (MNC) - induserende eggløsning ved bruk av en HCG -triggerinjeksjon. Denne metoden gir litt større fleksibilitet i å planlegge embryooverføringen i henhold til klinisk tilgjengelighet, redusere pasientbesøk og forbedre bekvemmeligheten.
3. Medisinsk syklus - Forberedelse av endometrium med eksogent østrogen og progesteron. Denne metoden er egnet for kvinner med uregelmessig eggløsning, og gir større fleksibilitet og færre syklusavbestillinger.

Studier som sammenligner naturlige og modifiserte naturlige sykluser har gitt uoverensstemmende resultater.

Endogen progesteron fra corpus luteum etter naturlig eggløsning forventes å gi tilstrekkelig luteal støtte, lik den i spontane graviditeter. Derfor kan teoretisk sett ikke være nødvendig i frosne embryooverføringer under naturlige sykluser. Fordelen med luteal støtte er imidlertid kontroversiell.

En metaanalyse publisert i menneskelig reproduksjon i 2021 evaluerte effekten av progesteron luteal støtte, og viste høyere svangerskapsrate i gruppen som fikk støtte sammenlignet med de som ikke gjorde det. Det er bemerkelsesverdig at de fleste studier involverte eggløsning indusert av HCG (MNC).

Flere saksrapporter fra 1990 -tallet demonstrerte at den utilsiktede administrasjonen av GnRH -agonister i løpet av lutealfasen ikke svekket pågående graviditeter oppnådd gjennom IVF og kan til og med støtte implantasjon. Mekanismen som GnRH -agonister forbedrer implantasjonsraten, er fortsatt uklar. Foreslåtte mekanismer inkluderer luteal støtte ved å stimulere LH -sekresjon fra gonadotrofe celler i hypofysen, direkte effekter på endometrium og embryo gjennom GNRH -reseptorer, og regulering av HCG -produksjon og sekresjon av preimplantasjons placenta og embryo.

En systematisk gjennomgang av Cochrane publisert i 2015 viste faktisk at å legge GNRH -agonister til progesteron luteal støtte økt graviditet og levende fødselsrate.

I 2006 antok Pirrard at lutealfasen kunne opprettholdes med GnRH -agonister alene, uten behov for progesteron. Etter gjennomførbarhet og pilotstudier publisert i 2005 og 2006, ble en randomisert kontrollert studie (RCT) utført i 2015 som sammenlignet effektiviteten av GNRH-agonist-bare luteal-støtte med standard vaginal progesteronbehandling. Selv om prøvestørrelsen var liten, rapporterte studien høyere implantasjon og graviditetsrate i GNRH -agonistgruppen, men statistisk betydning ble ikke nådd.

I 2017 ble det publisert en retrospektiv studie som sammenlignet 1.093 sykluser med GNRH -agoniststøtte til 1.436 sykluser med standard progesteronstøtte. Studien hadde som mål å vurdere levende fødselsrater mens den forbedret pasientens livskvalitet under behandlingen. GNRH-agonistgruppen viste høyere midt-luteale progesteronnivå og betydelig høyere levende fødselsrate. Selv om gruppene ikke var sammenlignbare, ettersom GNRH -agonistgruppen inkluderte yngre kvinner og de som gjennomgikk færre sykluser, forble den høyere levende fødselsraten statistisk signifikant selv etter justering for alder, behandlingssyklus, BMI og fødselshistorie.

Det er viktig å merke seg at GnRH -agonister ikke anses som teratogene. Hos over 340 kvinner som ble utsatt for GnRH-agonister i mellomlutealfasen, var frekvensene av medfødte anomalier (2,5%) og spontanabort (15%) lik den generelle IVF-befolkningen.

En prospektiv randomisert kontrollert studie utført ved Shaare Zedek Medical Center og publisert i 2023 sammenlignet standard progesteronstøtte med GNRH -agoniststøtte i ferske embryooverføringer. Studien inkluderte 127 sykluser jevnt delt mellom de to gruppene. Gruppen som mottok GNRH -agoniststøtte demonstrerte en betydelig høyere svangerskap.

Gitt studiene som demonstrerer den positive effekten av GnRH -agonist på graviditet og levende fødselsrate i ferske embryooverføringer, er det behov for en prospektiv randomisert kontrollert studie som evaluerer GNRH -agoniststøtte i frosne embryooverføringer.

Mål og betydning:

Målet med denne studien er å sammenligne graviditetsrater mellom kvinner behandlet med en GnRH-agonist og de som mottar standard progesteronbasert luteal støtte i frosne embryooverføringer under naturlige sykluser som en del av IVF-behandlinger.

Primært utfall:

• Klinisk graviditetsrate (tilstedeværelse av et embryo med hjerteslag på ultralyd)

Sekundære utfall:

• Positiv graviditetstestrate (HCG), implantasjonsrate (svangerskapsekk), levende fødselsrate, tidlig spontanabort og sen spontanabort som utfører en prospektiv komparativ studie vil muliggjøre en vurdering av effektiviteten av GNRH agonist-bare behandling i forhold til standard luteal fasestøtte. Basert på funnene kan intranasal GnRH -agonist betraktes som et terapeutisk alternativ som forbedrer pasientkvaliteten på livet og potensielt forbedrer graviditet og levende fødselsrate.

Forskningsplan:

Under det dedikerte klinikkbesøket for frosne embryooverføringssykluser vil demografiske og kliniske data bli samlet inn. Kvinner som oppfyller inkluderingskriteriene (som gjennomgår en modifisert naturlig syklus), vil motta en forklaring av studiens formål og signere et informert samtykkeskjema i samsvar med institusjonelle Helsinki -komiteens forskrifter.

Antall embryoer som skal overføres vil bli bestemt basert på kvinnens alder. Deltakerne vil bli tilfeldig tildelt en av de to studiegruppene ved bruk av en datamaskingenerert 1: 1 randomiseringsprosess. Forseglede konvolutter som inneholder informasjon om den tildelte lutealstøtteprotokollen vil være knyttet til samtykkeskjemaene, og sikre tildeling av tildeling.

Deltakerne vil bli overvåket i IVF -enheten med blodprøver og ultralydsskanninger for å identifisere den dominerende follikkelen. Når follikkelen når en diameter på minst 17 mm, vil en enkelt dose HCG (ovitrelle 250 mcg) bli administrert for å indusere eggløsning.

Embryooverføring: Tidspunktet for overføringen vil avhenge av alderen til det frosne embryoet. For et 3-dagers gammelt embryo vil overføringen skje 5 dager etter HCG-injeksjonen.

Studiegruppe:

Behandlingen vil begynne 48 timer etter HCG -injeksjonen (dag 0) med nafarelin nesespray (200 mcg to ganger daglig) i to uker etter eggløsningsinduksjon, opp til graviditetsblodprøven (HCG).

Kontrollgruppe:

Luteal -støtte vil bli utstyrt med vaginal progesteron, enten endometrin 100 mg to ganger daglig eller utrogestan 200 mg to ganger daglig. Hvis HCG -testen er positiv, vil støttende behandling fortsette til den åttende uken av svangerskapet, ifølge den fremmøtte legens instruksjoner.

Klinisk graviditet vil bli definert som tilstedeværelsen av et embryo med hjerteslag på ultralyd. Graviditetsresultater vil bli bestemt gjennom en telefonkonsultasjon med pasienten 9 måneder etter behandlingen. Graviditetsavslutning vil bli klassifisert som tidlig eller sen spontanabort eller levende fødsel.

Innstilling:

Studien vil bli utført i IVF -enheten til Institutt for fødselshjelp og gynekologi ved Shaare Zedek Medical Center.

Prøvestørrelse:

Totalt 150 pasienter vil bli tildelt tilfeldig i to grupper.

Inkluderingskriterier:

1. Kvinner behandlet på Shaare Zedek IVF -klinikken planlagt for frossen embryooverføring
2. Normo-ovulatoriske kvinner
3. Kvinner som gjennomgår frossen embryooverføring i en modifisert naturlig syklus
4. Alder 18-40
5. BMI 18-35

Eksklusjonskriterier:

1. Kvinner som gjennomgår medisinerte FET -sykluser
2. BMI> 35 eller <18
3. Kvinner med hydrosalpinx
4. Kvinner med medfødte eller anskaffede livmoranomalier (f.eks. Myomas)
5. Eggdonasjon eller surrogati
6. Kvinner med endometriose
7. Intoleranse for GnRH -agonister
8. Nasal overbelastning eller luftveisforhold som påvirker nasal absorpsjon

Statistiske metoder:

Basert på den kliniske graviditetsraten som ble observert i den forrige RCT som ble utført i vår avdeling, var en prøvestørrelse på 127 deltakere tilstrekkelig til å demonstrere en statistisk signifikant forskjell i klinisk graviditetsrate mellom de to lutealstøttemetodene. Derfor ble det besluttet å rekruttere omtrent 150 pasienter for denne studien.

Kategoriske variabler vil bli sammenlignet ved bruk av chi-square-testen, mens kontinuerlige variabler vil bli sammenlignet ved bruk av Students t-test eller Mann-Whitney U-test, avhengig av distribusjonen (normal vs. ikke-normal). En multivariat regresjonsanalyse vil bli utført for å identifisere uavhengige faktorer assosiert med kliniske utfall. Statistisk betydning vil bli definert som en p-verdi <0,05.