頭頸部がん患者における放射線誘発性粘膜炎に対するTV5M01の安全性および有効性試験。 (TEMOR)

この第2相ランダム化比較試験では、頭部がん患者における放射線誘発性口腔粘膜炎の治療のために、緑茶抽出物（5％）とモルヒネ（0.1％）を組み合わせた新規製剤であるTV5M01の安全性と有効性を調査します。

背景と理論的根拠：放射線誘発性粘膜炎は、頭頸部癌の放射線療法を受けている患者のほぼ100％に影響を与えます。 その有病率にもかかわらず、現在の治療オプションには堅牢な臨床的証拠がありません。 粘膜炎は重大な痛みを引き起こし、生活の質を低下させるだけでなく、しばしば治療の中断につながり、腫瘍学の結果を損なう可能性があります。

この介入の科学的根拠は、放射線損傷の病態生理の理解に起因しています。 放射線損傷には、直接細胞損傷と周囲の組織に影響を与える炎症反応のカスケードが含まれます（「傍観者効果」）。 緑茶抽出物の主成分であるエピガロカテキン-3-ガレート（EGCG）は、前臨床モデルおよび初期臨床研究における抗酸化、抗炎症、および組織保護特性を実証しています。 Zhu et alによるフェーズ1研究。 （2020）放射線誘発性粘膜炎患者におけるEGCGマウスウォッシュの安全性と最大耐量を確立しました。

同時に、局所モルヒネは、炎症を起こした組織で上方制御される末梢オピオイド受容体を活用し、著しい全身吸収のない局所鎮痛を提供します。 Cerchiettiらによる以前の研究。 （2002）およびSarvizadeh et al。 （2015）粘膜炎の疼痛緩和のための局所モルヒネで有望な結果を示しています。

これらの薬剤を組み合わせることにより、TV5M01は、粘膜炎の病態生理と症候性疼痛の両方に同時に対処することを目指しています。

研究デザイン：これは、並列グループ設計を備えた単一中心の二重盲検、ランダム化比較試験です。 放射線療法中にグレード1++粘膜炎を発症するステージIII-IVヘッドアンドネック扁平上皮癌を持つ40人の参加者が登録され、1：1をランダム化して、どちらかを受け取ります。

介入：TV5M01（5％緑茶抽出物と0.1％モルヒネ）ゲル活性コントロール：トリプル混合物（0.19％リドカイン、0.29％ニスタチン、5.50％水酸化物）の両方の準備は、粘膜診断までの8時間間隔で毎日10mlのマウスワッシュとして毎日3回投与されます。

ランダム化と盲検化：この研究では、性別、50歳以上、組織病理学的グレード、腫瘍の位置（口腔、喉頭）のバランスをとるために、最小化を使用して共変量適応ランダム化を採用しています。 この方法は、従来の層別アプローチと比較して優れたバランスを実証した歴史的な患者データを使用したシミュレーション研究に従って選択されました。

両方の準備は外観が類似しており、参加者、調査員、および結果の評価者の盲検化を維持するために同一の容器に分配されます。

結果と評価：主要な安全性の結果：

表在性細菌および真菌感染症の発生率有害事象およびCTCAEあたりの実験室の異常v3.0

主な有効性の結果：

重度の痛みを伴う日数（EVA> 5）経口粘膜粘膜口頭アンケートヘッドおよび首がん（OMWQ-HN）を使用した毎週の口腔粘膜炎（EVA> 5）のWHOグレード（日数）の期間（日数）

二次的な結果：

毎日のEQ-5Dスコアで測定される生活の質非経口オピオイド鎮痛要件（モルヒネ同等物）

評価が実行されます：

粘膜炎のグレードと疼痛の重症度のために毎日ベースライン（粘膜炎診断）で、口腔写真、生活の質の測定、臨床検査を含む包括的な評価のために毎週、放射線療法を完了してから30日後に最終評価

監視および暫定分析：独立した安全監視委員会が裁判を監督します。 2つの正式な暫定分析が計画されています。

最初の暫定分析：10人の参加者がフォローアップを完了した後、2番目の暫定分析：19人の参加者がフォローアップを完了した後、暫定分析は、有効性と無益の両方で非対称停止境界を備えたグループシーケンシャル設計を利用します。 O'Brien-flemingタイプの境界は、拘束力のない無益境界で採用されます。

サンプルサイズの正当化：サンプルサイズの計算は、Cerchietti et al。のデータに基づいています。 （2002）は、局所モルヒネ群と対照群の間に激しい痛みを伴う3。51日の平均差を示し、標準偏差はそれぞれ1.79日と2.65日です。 0.05および80％の電力の両面アルファを使用して、30人の評価可能な参加者が必要です。 予想されるドロップアウト率25％を占めると、40人の参加者（腕あたり20）を登録します。

統計分析：主要な安全分析では、フィッシャーの正確検定を使用して、グループ間の感染率と有害事象を比較します。 有効性の結果のために、予想される非正規分布の期間データのために、ノンパラメトリック法が採用されます。 Mann-Whitney Uテストは、中央値の日をグレード3〜4の粘膜炎と比較し、グループ間で激しい痛みを伴う日を比較します。 感度分析のために、順列ベースの正確なテストが実行されます。

毎週OMWQ-HNスコアと毎日のEQ-5Dスコアの曲線下の面積は、各参加者について計算され、Mann-Whitney Uテストを使用してグループ間で比較されます。

すべての分析は、プロトコルごとの母集団に感度分析が行われ、治療意図の原則に従って実行されます。

薬理学的考慮事項：TV5M01製剤は、カリの大学の化学製品と誘導体の設計と製剤の実験室で開発されました。 40°Cで45日間にわたって実施された安定性試験により、約4.6の安定したpH、導電率は平均67ms/cm、粘度は23-24センチポイズ、負の微生物学的検査が示されました。

投与量の選択は、両方のコンポーネントに基づいています。

EGCG濃度は、Zhu et al。 （2020）、最大耐量のモルヒネ濃度（0.1％）として2200マイクロモル/Lを確立したものは、以前にテストされたよりも低く（Sarvizadeh et al。で2％）、この組み合わせた配合におけるその役割を反映し、潜在的な局所副作用を最小化する

安全性プロファイルは有利であると予想されます。

局所モルヒネ（高濃度でも生物学的利用能<9％<9％）の最小限の全身吸収栄養補助食品の緑茶抽出物の安全性の安全性は、この患者集団の倫理的考慮事項で別々にテストされています。プラセボよりも能動的なコントロールの使用は、状態の痛みを伴う性質を考えると倫理的に正当化されます。 トリプル混合物は、FundaciónValleDelLiliでの現在の標準ケアを表しており、陽性の場合、臨床診療への結果を直接翻訳できます。

この研究は、ヘルシンキ宣言、ICH優れた臨床診療ガイドライン、および地域の規制要件に従って実施されます。 プロトコルは、施設内審査委員会/倫理委員会から承認を受けました。 すべての参加者は、登録前に書面によるインフォームドコンセントを提供します。

潜在的な意味：成功した場合、この試験は、放射線誘発性粘膜炎の証拠に基づいた治療オプションとしてTV5M01を確立することができます。 粘膜炎の持続時間と重症度を潜在的に減らすことにより、この介入は次のようになります。

計画された放射線療法レジメンの順守を改善する全身性オピオイド鎮痛薬の必要性を減らす癌治療中の生活の質を高めることは、計画療法の完了を促進することにより、腫瘍学的転帰を改善する可能性があります。