Sikkerheds- og effektivitetsforsøg med TV5M01 til strålingsinduceret slimhinde hos patienter med hoved- og halskræft. (TEMOR)

Denne fase 2 randomiserede kontrollerede forsøg undersøger sikkerheden og effektiviteten af ​​TV5M01, en ny formulering, der kombinerer grøn teekstrakt (5%) og morfin (0,1%), til behandling af strålingsinduceret oral slimhinde hos patienter med hoved- og halskræft.

Baggrund og begrundelse: Strålingsinduceret slimhinde påvirker næsten 100% af patienterne, der får strålebehandling for kræft i hoved og hals. På trods af dens udbredelse mangler de nuværende behandlingsmuligheder robuste kliniske beviser. Mucositis forårsager ikke kun betydelige smerter og reducerer livskvaliteten, men fører også ofte til behandling af behandlingsafbrydelser, hvilket potentielt går på kompromis med onkologiske resultater.

Det videnskabelige grundlag for denne intervention stammer fra vores forståelse af strålingsskadepatofysiologi. Stråleskade involverer direkte cellulær skade og en kaskade af inflammatoriske reaktioner, der påvirker omgivende væv ("tilskuerneffekten"). Epigallocatechin-3-gallate (EGCG), den vigtigste komponent i grøn te-ekstrakt, har vist antioxidant, antiinflammatoriske og vævsbeskyttende egenskaber i prækliniske modeller og tidlige kliniske studier. En fase 1 -undersøgelse af Zhu et al. (2020) etablerede sikkerheden og maksimalt tolererede dosis af EGCG-mundskyl i strålingsinducerede slimhindepatienter.

Samtidig udnytter topiske morfin perifere opioidreceptorer, der er opreguleret i betændte væv, hvilket tilvejebringer lokal analgesi uden signifikant systemisk absorption. Tidligere undersøgelser af Cerchietti et al. (2002) og Sarvizadeh et al. (2015) har vist lovende resultater med topisk morfin for slimhinde smertelindring.

Ved at kombinere disse midler sigter TV5M01 mod at tackle både den underliggende patofysiologi og symptomatiske smerter ved slimhinde.

Undersøgelsesdesign: Dette er et enkeltcenter, dobbeltblind, randomiseret kontrolleret forsøg med parallel gruppedesign. Fyrre deltagere med fase III-IV hoved- og hals-pladecellecarcinom, der udvikler grad 1+ slimhinde under strålebehandling, vil blive tilmeldt og randomiseret 1: 1 til at modtage enten:

Intervention: TV5M01 (5% grøn teekstrakt og 0,1% morfin) Gel Active Control: Triple-blanding (0,19% lidocaine, 0,29% nystatin, 5,50% hydroxider) Begge præparater vil blive administreret som 10 ml mundvask tre gange dagligt med 8-timers intervaller fra mucositis diagnose indtil opløsning.

Randomisering og blinding: Undersøgelsen anvender en covariat-adaptiv randomisering ved hjælp af minimering til at afbalancere nøgleprognostiske faktorer: køn, alder ≥50 år, histopatologisk kvalitet, tumorplacering (mundhulen, larynx). Denne metode blev valgt efter simuleringsundersøgelser under anvendelse af historiske patientdata, der demonstrerede overlegen balance sammenlignet med traditionelle stratificerede tilgange.

Begge forberedelser vil være ens i udseendet og udleveret i identiske containere for at opretholde blinding af deltagere, efterforskere og vurdering af vurderere.

Resultater og vurderinger: Primære sikkerhedsresultater:

Forekomst af overfladiske bakterie- og svampeinfektioner Bivirkninger og laboratorie abnormaliteter pr. CTCAE v3.0

Primære effektivitetsresultater:

Varighed (dage) af WHO-grad 3-4 oral slimhinde Antal dage med svær smerte (EVA> 5) Ugentlig slimhinde sværhedsgrad ved anvendelse af den orale slimhinde ugentlige spørgeskema-hoved- og halskræft (OMWQ-HN)

Sekundære resultater:

Livskvalitet målt ved daglig EQ-5D-score parenterale opioid smertestillende krav (morfinækvivalenter)

Vurderinger vil blive udført:

Ved baseline (slimhindediagnose) dagligt for slimhinde og smerter i smerter ugentligt for omfattende vurdering, herunder mundhulenfotografering, livskvalitetsforanstaltninger og laboratorieundersøgelser Endelig vurdering 30 dage efter afsluttet strålebehandling

Overvågnings- og foreløbige analyser: Et uafhængigt sikkerhedsovervågningsudvalg vil føre tilsyn med forsøget. To formelle midlertidige analyser er planlagt:

Første foreløbige analyse: Efter 10 deltagere har den komplet opfølgende anden foreløbig analyse: Efter 19 deltagere gennemfører opfølgningen vil de foreløbige analyser bruge et gruppesekvensdesign med asymmetriske stopgrænser for både effektivitet og nytteløshed. O'Brien-Fleming-type grænser vil blive anvendt med ikke-bindende nytteløshedsgrænser.

Prøvestørrelse Begrundelse: Eksempelstørrelsesberegningen er baseret på data fra Cerchietti et al. (2002), som viste en gennemsnitlig forskel på 3,51 dage med alvorlig smerte mellem topisk morfin og kontrolgrupper, med standardafvigelser på henholdsvis 1,79 og 2,65 dage. Ved hjælp af en tosidet alfa på 0,05 og 80% strøm kræves 30 evaluerbare deltagere. Regnskab for et forventet frafald på 25%, tilmelder vi 40 deltagere (20 pr. ARM).

Statistisk analyse: Den primære sikkerhedsanalyse vil sammenligne infektionshastigheder og bivirkninger mellem grupper, der bruger Fishers nøjagtige test. For effektivitetsresultater på grund af den forventede ikke-normale fordeling af varighedsdata vil ikke-parametriske metoder blive anvendt. Mann-Whitney U-testen sammenligner mediandage med grad 3-4 slimhinde og dage med alvorlig smerte mellem grupper. Til følsomhedsanalyser udføres permutationsbaserede nøjagtige tests.

Området under kurven for ugentlige OMWQ-HN-scoringer og daglige EQ-5D-scoringer beregnes for hver deltager og sammenlignes mellem grupper ved hjælp af Mann-Whitney U-testen.

Alle analyser vil blive udført i henhold til intention-to-treat-princippet med følsomhedsanalyser på den per-protokolpopulation.

Farmakologiske overvejelser: TV5M01 -formuleringen blev udviklet på laboratoriet for design og formulering af kemiske produkter og derivater ved Universidad Icesi, Cali. Stabilitetstestning udført over 45 dage ved 40 ° C demonstrerede en stabil pH på ca. 4,6, ledningsevne i gennemsnit 67ms/cm, viskositet på 23-24 centipoise og negativ mikrobiologisk test.

Valg af dosering er baseret på begge komponenter:

EGCG -koncentration svarer til 1760 mikromol/L, afledt af fase 1 -undersøgelsen af ​​Zhu et al. )

Sikkerhedsprofilen forventes at være gunstig givet:

Minimal systemisk absorption af topisk morfin (biotilgængelighed <9%, selv ved højere koncentrationer), veletableret sikkerhed for grøn teekstrakter i kosttilskud, som begge aktive komponenter er blevet testet separat i denne patientpopulation etiske overvejelser: brugen af ​​en aktiv kontrol snarere end placebo er etisk berettiget i betragtning af den smertefulde karakter af tilstanden. Den tredobbelte blanding repræsenterer den nuværende standardpleje ved Fundación Valle del Lili, hvilket muliggør direkte oversættelse af resultater til klinisk praksis, hvis det er positivt.

Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med erklæringen om Helsinki, ICH -retningslinjer for god klinisk praksis og lokale lovgivningsmæssige krav. Protokollen har modtaget godkendelse fra Institutional Review Board/Ethics Committee. Alle deltagere vil give skriftligt informeret samtykke inden tilmelding.

Potentielle implikationer: Hvis det lykkes, kunne denne undersøgelse etablere TV5M01 som en evidensbaseret behandlingsmulighed for strålingsinduceret slimhinde. Ved potentielt at reducere varigheden og sværhedsgraden af ​​slimhinde kan denne intervention:

Forbedring af overholdelse af planlagte strålebehandlingsregimer reducerer behovet for systemiske opioid smertestillende medicin øger livskvaliteten under kræftbehandling, der potentielt forbedrer onkologiske resultater ved at lette afslutningen af ​​planlagt terapi kombinationen af ​​komponenter, der er målrettet mod både patofysiologiske mekanismer og symptomatisk lindring, repræsenterer en innovativ tilgang til dette udfordrende kliniske problem.