TV5M01: n turvallisuus- ja tehokkuustutkimus säteilyn aiheuttamasta mukosiitistä pään ja kaulan syöpäpotilailla. (TEMOR)

Tässä vaiheessa 2 satunnaistettu kontrolloitu tutkimus tutkii TV5M01: n, uuden formulaation (5%) ja morfiinin (0,1%), turvallisuutta ja tehokkuutta säteilyn aiheuttaman suun mukosiitin hoitoon potilailla, joilla on pään ja kaulan syöpä.

Tausta ja perusteet: Säteilyn aiheuttama mukosiitti vaikuttaa käytännössä 100%: iin potilaista, jotka saavat sädehoitoa pään ja kaulan syöpään. Levinneisyydestään huolimatta nykyisistä hoitovaihtoehdoista puuttuu vankka kliininen näyttö. Mukosiitti ei vain aiheuta merkittävää kipua ja vähentää elämänlaatua, vaan johtaa usein myös hoidon keskeytyksiin, mikä mahdollisesti vaarantaa onkologiset tulokset.

Tämän intervention tieteellinen perusta johtuu ymmärryksestämme säteilyvaurioiden patofysiologiasta. Säteilyvaurioihin sisältyy suora soluvaurio ja ympäröiviin kudoksiin vaikuttavien tulehduksellisten vasteiden kaskadi ("sivullisen vaikutus"). Epigallocatechin-3-gallaatti (EGCG), vihreän teen uutteen pääkomponentti, on osoittanut antioksidantti-, anti-inflammatorisia ja kudossuottavia ominaisuuksia prekliinisissä malleissa ja varhaisissa kliinisissä tutkimuksissa. Vaiheen 1 tutkimus, kirjoittanut Zhu et ai. (2020) perustivat EGCG-suuveden turvallisuus- ja maksimaalisen sietävän annoksen säteilyn aiheuttamilla mukosiittipotilailla.

Samanaikaisesti ajankohtaiset morfiini hyödyntää perifeerisiä opioidireseptoreita, joita on lisätty tulehtuneisiin kudoksiin, tarjoamalla paikallista analgesiaa ilman merkittävää systeemistä imeytymistä. Aikaisemmat tutkimukset Cerchietti et ai. (2002) ja Sarvizadeh et ai. (2015) ovat osoittaneet lupaavia tuloksia ajankohtaisella morfiinilla mukosiitin kivunlievitykseen.

Yhdistämällä nämä aineet TV5M01: n tavoitteena on käsitellä samanaikaisesti sekä taustalla olevaa patofysiologiaa että mukosiitin oireenmukaista kipua.

Tutkimussuunnittelu: Tämä on yhden keskuksen, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus rinnakkaisryhmän suunnittelulla. Neljäkymmentä osallistujaa, joilla on vaiheen III IV Head ja kaula-okasolusyöpä, joka kehittää asteen 1+ mukosiittia sädehoidon aikana, ja satunnaistetaan 1: 1 vastaanottaakseen joko:

Interventio: TV5M01 (5% vihreän teeuute ja 0,1% morfiini) geeli aktiivinen kontrolli: kolminkertainen seos (0,19% lidokaiini, 0,29% nystatiini, 5,50% hydroksidit), molemmille valmisteille annetaan 10 ml: n suuvettä kolme kertaa päivässä 8 tunnin välein mucositsi-diagnoosista resoluutioon asti.

Satunnaistaminen ja sokea: Tutkimuksessa käytetään kovariaattia-adaptiivista satunnaistamista minimointia käyttämällä keskeisten prognostisten tekijöiden tasapainottamiseen: sukupuoli, ikä ≥ 50 vuotta, histopatologinen luokka, kasvaimen sijainti (suun onkalo, kurkunpään). Tämä menetelmä valittiin simulaatiotutkimusten jälkeen, joissa käytettiin historiallisia potilastietoja, jotka osoittivat ylivoimaisen tasapainon perinteisiin kerrostuneisiin lähestymistapoihin verrattuna.

Molemmat valmistelut ovat ulkonäöltään samanlaisia ​​ja annostaan ​​samanlaisissa astioissa osallistujien, tutkijoiden ja tulosten arvioijien sokeuttamisen ylläpitämiseksi.

Tulokset ja arvioinnit: Ensisijaiset turvallisuustulokset:

Pinnallisten bakteeri- ja sieni -infektioiden esiintyvyys Haittavaikutukset ja laboratorion poikkeavuudet CTCAE V3.0

Ensisijaiset tehokkuustulokset:

WHO: n 3-4 suun kautta annettava mukosiittisen lukumäärä päivien lukumäärä, jolla on vaikea kipu (EVA> 5) viikoittainen mukosiittivasaus, käyttämällä oraalista mukosiittiä viikoittain kyselylomakkeen ja kaulan syöpä (OMWQ-HN)

Toissijaiset tulokset:

Päivittäisillä EQ-5D-pistemäärillä mitattu elämänlaatu parenteraaliset opioidi-kipulääkkeet (morfiiniekvivalentit)

Arvioinnit suoritetaan:

Perustilanteessa (mukosiitin diagnoosi) päivittäin mukosiittien luokan ja kivun vakavuuden viikoittain kattavaan arviointiin, mukaan lukien suun onkalon valokuvaus, elämänlaadun mittaukset ja laboratoriokokeet lopullinen arviointi 30 päivää sädehoidon suorittamisen jälkeen

Seuranta ja väliaikainen analyysi: Riippumaton turvallisuusvalvontakomitea valvoo oikeudenkäyntiä. Suunnitellaan kaksi muodollista väliaikaisia ​​analyysejä:

Ensimmäinen väliaikainen analyysi: Kymmenen osallistujan suorittamisen jälkeen seurannan toinen väliaikainen analyysi: 19 osallistujan suorittamisen jälkeen väliaikaiset analyysit hyödyntävät ryhmän peräkkäistä suunnittelua, jossa on epäsymmetriset pysäytysrajat sekä tehokkuuden että turhaan. O'Brien-Fleming-tyyppisiä rajoja käytetään ei-sitovilla turha-rajoilla.

Näytteen koko perusteet: Otoksen koon laskenta perustuu Cerchietti et ai. (2002), joka osoitti keskimääräisen eron 3,51 päivää vakavan kivun kanssa paikallisen morfiinin ja kontrolliryhmien välillä, ja standardipoikkeamat olivat vastaavasti 1,79 ja 2,65 päivää. Käyttämällä kaksipuolista alfaa 0,05 ja 80% tehoa, tarvitaan 30 arvioitavaa osallistujaa. Odotettavissa olevan 25%: n keskeyttämisasteen osuus ilmoittamme 40 osallistujaa (20 varsi).

Tilastollinen analyysi: Ensisijainen turvallisuusanalyysi vertaa infektioasteita ja haitallisia tapahtumia ryhmien välillä käyttämällä Fisherin tarkkaa testiä. Tehokkuustuloksia kestotietojen odotettavissa olevan ei-normaalin jakautumisen vuoksi käytetään ei-parametrisiä menetelmiä. Mann-Whitney U -testi vertaa mediaanipäiviä luokan 3-4 mukosiittia ja päiviä, joilla on vaikea kipu ryhmien välillä. Herkkyysanalyyseissä suoritetaan permutaatiopohjaiset tarkat testit.

Viikoittaisten OMWQ-HN-pistemäärien ja päivittäisten EQ-5D-pisteiden käyrän alla oleva alue lasketaan jokaiselle osallistujalle ja verrataan ryhmien välillä käyttämällä Mann-Whitney U -testiä.

Kaikki analyysit suoritetaan hoito-aikomuksen periaatteen mukaisesti, herkkyysanalyyseillä protokoolipopulaatiossa.

Farmakologiset näkökohdat: TV5M01 -formulaatio kehitettiin kemiallisten tuotteiden ja johdannaisten suunnittelun ja formulaation laboratoriossa Universidad ICECSi, Cali. 45 ° C: ssa 45 päivän aikana suoritettu stabiilisuustestaus osoitti stabiilin pH: n noin 4,6, johtavuuden keskimäärin 67 ms/cm, viskositeetin 23–24 sentpoisoisen ja negatiivisen mikrobiologisen testauksen.

Annoksen valinta perustuu molempiin komponentteihin:

EGCG -konsentraatio vastaa 1760 mikromolia/L, joka on peräisin Zhu et ai. (2020), joka perusti 2200 mikromolia/L, koska maksimien siedetty annosmorfiinikonsentraatio (0,1%) on alhaisempi kuin aikaisemmin testattu (2% Sarvizadehin et al.), Heijastaen sen roolia tässä yhdistetyssä formulaatiossa ja minimoivat potentiaaliset paikalliset haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin odotetaan olevan suotuisa:

Ajankohtaisen morfiinin minimaalinen systeeminen imeytyminen (biologisesti saatavuus <9% jopa korkeammissa pitoisuuksissa) Vihreän teen uutisten vakiintunut turvallisuus ruokavaliolisäyksissä molemmat aktiiviset komponentit on testattu erikseen tässä potilaan populaatiossa eettiset näkökohdat: aktiivisen kontrollin käyttö pikemminkin kuin lumelääkkeen käyttö on eettisesti perusteltu, kun otetaan huomioon ehdon kivulias luonne. Kolminkertainen seos edustaa nykyistä standardihoitoa Fundación Valle del Lilissä, mikä mahdollistaa tulosten suoran kääntämisen kliiniseen käytäntöön, jos se on positiivinen.

Tutkimus suoritetaan Helsingin julistuksen, hyvien kliinisten käytännön ohjeiden ja paikallisten sääntelyvaatimusten mukaisesti. Protokolla on saanut hyväksynnän instituutioiden tarkastuslautakunnan/etiikan komitealta. Kaikki osallistujat antavat kirjallisen tietoisen suostumuksen ennen ilmoittautumista.

Mahdolliset vaikutukset: Jos onnistuu, tämä tutkimus voisi luoda TV5M01: n näyttöön perustuvaksi hoitovaihtoehdoksi säteilyn aiheuttamalle mukosiittille. Vähentämällä mahdollisesti mukosiitian kestoa ja vakavuutta, tämä interventio voi:

Suunnitellun sädehoidon noudattamisen noudattamista vähentävät systeemisten opioidien kipulääkkeiden tarvetta parantavat elämänlaatua syöpähoidon aikana mahdollisesti onkologisia tuloksia helpottamalla suunniteltun hoidon loppuun saattamista. Komponenttien yhdistelmä, joka kohdistuu sekä patofysiologisiin mekanismeihin ja oireenmukaiseen helpotukseen, edustaa innovatiivista lähestymistapaa tähän haastavaan kliiniseen ongelmaan.