Prova di sicurezza ed efficacia di TV5M01 per la mucosite indotta da radiazioni nei pazienti con carcinoma della testa e del collo. (TEMOR)

Questo studio controllato randomizzato di Fase 2 studia la sicurezza e l'efficacia di TV5M01, una nuova formulazione che combina estratto di tè verde (5%) e morfina (0,1%), per il trattamento della mucosite orale indotta da radiazioni in pazienti con carcinoma della testa e del collo.

Sfondo e razionale: la mucosite indotta da radiazioni colpisce praticamente il 100% dei pazienti che hanno ricevuto radioterapia per tumori della testa e del collo. Nonostante la sua prevalenza, le attuali opzioni di trattamento non hanno prove cliniche solide. La mucosite non solo provoca dolore significativo e riduce la qualità della vita, ma spesso porta anche a interruzioni del trattamento, potenzialmente compromettendo gli esiti oncologici.

La base scientifica per questo intervento deriva dalla nostra comprensione della fisiopatologia delle lesioni da radiazioni. Il danno da radiazioni comporta lesioni cellulari dirette e una cascata di risposte infiammatorie che colpiscono i tessuti circostanti (l '"effetto degli astanti"). L'epigallocatechina-3-gallato (EGCG), il principale componente dell'estratto di tè verde, ha dimostrato proprietà antiossidanti, antinfiammatorie e protettive tissutali nei modelli preclinici e nei primi studi clinici. Uno studio di fase 1 di Zhu et al. (2020) hanno stabilito la sicurezza e la massima dose tollerata di collutorio EGCG nei pazienti con mucosite indotta dalle radiazioni.

Allo stesso tempo, la morfina topica sfrutta i recettori degli oppioidi periferici che sono sovraregolati nei tessuti infiammati, fornendo analgesia localizzata senza un significativo assorbimento sistemico. Precedenti studi di Cerchietti et al. (2002) e Sarvizadeh et al. (2015) hanno mostrato risultati promettenti con morfina topica per il sollievo dal dolore alla mucosite.

Combinando questi agenti, TV5M01 mira a affrontare contemporaneamente sia la fisiopatologia sottostante sia il dolore sintomatico della mucosite.

Progettazione dello studio: si tratta di una sperimentazione controllata randomizzata, in doppio cieco, in doppio cieco con progettazione di gruppi paralleli. Quaranta partecipanti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo in stadio II-IV che sviluppano la mucosite di grado 1+ durante la radioterapia saranno iscritti e randomizzati 1: 1 per ricevere uno dei due:

Intervento: TV5M01 (estratto di tè verde 5% e 0,1% di morfina) Controllo attivo: miscela tripla (0,19% di lidocaina, 0,29% di nistatina, 5,50% di idrossidi) Entrambi i preparativi verranno somministrati come bombettale da 10 ml tre volte al giorno a intervalli di 8 ore dalla diagnosi della mucosite fino a una risoluzione.

Randomizzazione e accecamento: lo studio impiega una randomizzazione adattiva alla covariata mediante minimizzazione per bilanciare i fattori prognostici chiave: sesso, età ≥50 anni, grado istopatologico, posizione del tumore (cavità orale, laringe). Questo metodo è stato selezionato seguendo studi di simulazione utilizzando dati storici dei pazienti che hanno dimostrato un equilibrio superiore rispetto agli approcci stratificati tradizionali.

Entrambi i preparativi saranno simili nell'aspetto e dispensati in contenitori identici per mantenere l'accecamento di partecipanti, investigatori e valutatori dei risultati.

Risultati e valutazioni: risultati della sicurezza primaria:

Incidenza di infezioni batteriche e fungine superficiali eventi avversi e anomalie di laboratorio per CTCAE V3.0

Risultati di efficacia primaria:

Durata (giorni) di Mucosite orale di grado 3-4 OMS Numero di giorni con dolore grave (Eva> 5) Gravità settimanale della mucosite usando la mucosite orale a testa del questionario e carcinoma del collo (OMWQ-HN)

Risultati secondari:

Qualità della vita misurata dai punteggi quotidiani EQ-5D requisiti analgesici oppiacei parenteli (equivalenti di morfina)

Verranno eseguite valutazioni:

Al basale (diagnosi della mucosite) quotidianamente per il grado di mucosite e la gravità del dolore settimanalmente per una valutazione completa, tra cui la fotografia di cavità orale, le misure di qualità della vita e la valutazione finale di laboratorio 30 giorni dopo il completamento della radioterapia

Monitoraggio e analisi provvisorie: un comitato di monitoraggio della sicurezza indipendente supervisionerà il processo. Sono previste due analisi provvisorie formali:

Primo analisi provvisoria: dopo che 10 partecipanti completano il secondo follow-up Secondo analisi intermedio: dopo che 19 partecipanti completano il follow-up le analisi provvisorie utilizzeranno un design sequenziale di gruppo con limiti di arresto asimmetrici sia per l'efficacia che per l'inutilità. I confini di tipo O'Brien-Fleming saranno impiegati con confini inutilità non vincolanti.

Giustificazione delle dimensioni del campione: il calcolo della dimensione del campione si basa su dati di Cerchietti et al. (2002), che ha mostrato una differenza media di 3,51 giorni con forte dolore tra i gruppi topici di morfina e di controllo, con deviazioni standard rispettivamente di 1,79 e 2,65 giorni. Utilizzando un alfa a due lati di 0,05 e 80% di potenza, sono richiesti 30 partecipanti valutabili. Tenendo conto di un tasso di abbandono previsto del 25%, iscriveremo 40 partecipanti (20 per braccio).

Analisi statistica: l'analisi della sicurezza primaria confronterà i tassi di infezione e gli eventi avversi tra i gruppi utilizzando il test esatto di Fisher. Per i risultati di efficacia, a causa della distribuzione non normali prevista dei dati di durata, saranno impiegati metodi non parametrici. Il test U di Mann-Whitney confronterà i giorni mediani con la mucosite di grado 3-4 e i giorni con un forte dolore tra i gruppi. Per le analisi di sensibilità, verranno eseguiti test esatti basati sulla permutazione.

L'area sotto la curva per i punteggi OMWQ-HN settimanale e i punteggi EQ-5D giornalieri verranno calcolati per ciascun partecipante e confrontata tra i gruppi usando il test U di Mann-Whitney.

Tutte le analisi verranno eseguite secondo il principio di intenzione di trattamento, con analisi di sensibilità sulla popolazione per-protocollo.

Considerazioni farmacologiche: la formulazione TV5M01 è stata sviluppata presso il laboratorio di progettazione e formulazione di prodotti chimici e derivati ​​presso Universidad Icesi, Cali. I test di stabilità condotti per oltre 45 giorni a 40 ° C hanno dimostrato un pH stabile di circa 4,6, conducibilità in media 67 ms/cm, viscosità di 23-24 centIpoe e test microbiologici negativi.

La selezione del dosaggio si basa su entrambi i componenti:

La concentrazione di EGCG corrisponde a 1760 micromoli/L, derivati ​​dallo studio di fase 1 di Zhu et al. (2020), che ha istituito 2200 micromoli/L come concentrazione di morfina dose massima tollerata (0,1%) è inferiore a quella precedentemente testata (2% in Sarvizadeh et al.), Riflettendo il suo ruolo in questa formulazione combinata e minimizzando i potenziali effetti avversi locali

Il profilo di sicurezza dovrebbe essere favorevole a:

Assorbimento sistemico minimo della morfina topica (biodisponibilità <9% anche a concentrazioni più elevate) la sicurezza consolidata degli estratti di tè verde negli integratori alimentari sia entrambi i componenti attivi sono stati testati separatamente in questa popolazione di pazienti considerazioni etiche: l'uso di un controllo attivo piuttosto che il placebo è etico giustificato, data la natura dolorosa della condizione. La tripla miscela rappresenta l'attuale assistenza standard presso Fundación Valle del Lili, consentendo la traduzione diretta dei risultati alla pratica clinica se positivo.

Lo studio sarà condotto in conformità con la dichiarazione di Helsinki, le linee guida per la pratica clinica e le requisiti normativi locali. Il protocollo ha ricevuto l'approvazione dal comitato di revisione istituzionale/comitato etico. Tutti i partecipanti forniranno il consenso informato scritto prima dell'iscrizione.

Potenziali implicazioni: in caso di successo, questo studio potrebbe stabilire TV5M01 come opzione di trattamento basata sull'evidenza per la mucosite indotta dalle radiazioni. Riducendo potenzialmente la durata e la gravità della mucosite, questo intervento può:

Migliorare l'adesione ai regimi di radioterapia pianificati riducono la necessità di analgesici di oppioidi sistemici, migliorare la qualità della vita durante il trattamento del cancro potenzialmente migliorare gli esiti oncologici facilitando il completamento della terapia pianificata La combinazione di componenti mirati a meccanismi patofisiologici e allevamenti sintomatici rappresenta un approccio innovativo a questo problema clinico impegnativo.