Essai de sécurité et d'efficacité de TV5M01 pour la mucite induite par les radiations chez les patients atteints de cancer de la tête et du cou. (TEMOR)

Cet essai contrôlé randomisé de phase 2 étudie l'innocuité et l'efficacité de TV5M01, une nouvelle formulation combinant l'extrait de thé vert (5%) et la morphine (0,1%), pour le traitement de la mucite orale induite par les radiations chez les patients atteints de cancer de la tête et du cou.

Contexte et justification: La mucite induite par les radiations affecte pratiquement 100% des patients recevant une radiothérapie pour les cancers de la tête et du cou. Malgré sa prévalence, les options de traitement actuelles manquent de preuves cliniques solides. La mucite provoque non seulement des douleurs importantes et réduit la qualité de vie, mais entraîne également souvent des interruptions de traitement, ce qui compromet potentiellement les résultats oncologiques.

La base scientifique de cette intervention découle de notre compréhension de la physiopathologie des radiations. Les dommages causés par les radiations impliquent des lésions cellulaires directes et une cascade de réponses inflammatoires affectant les tissus environnants («l'effet de passeur»). L'épigallocatéchine-3-gallate (EGCG), la principale composante de l'extrait de thé vert, a démontré des propriétés antioxydantes, anti-inflammatoires et protectuelles tissulaires dans des modèles précliniques et des études cliniques précoces. Une étude de phase 1 de Zhu et al. (2020) a établi la sécurité et la dose maximale tolérée de rince-bouche EGCG chez les patients atteints de mucite induite par les radiations.

Parallèlement, la morphine topique exploite les récepteurs opioïdes périphériques qui sont régulés à la hausse dans les tissus enflammés, fournissant une analgésie localisée sans absorption systémique significative. Des études antérieures de Cerchietti et al. (2002) et Sarvizadeh et al. (2015) ont montré des résultats prometteurs avec de la morphine topique pour le soulagement de la douleur de la mucite.

En combinant ces agents, TV5M01 vise à aborder simultanément la physiopathologie sous-jacente et la douleur symptomatique de la mucite.

Conception de l'étude: Il s'agit d'un essai contrôlé randomisé en double aveugle en double aveugle avec une conception de groupe parallèle. Quarante participants atteints de carcinome épidermoïde de la tête et du cou de stade III qui développent une mucite de grade 1+ pendant la radiothérapie seront inscrits et randomisés 1: 1 pour recevoir soit:

Intervention: TV5M01 (5% d'extrait de thé vert et 0,1% de morphine) Gel Contrôle actif: Mélange triple (0,19% de lidocaïne, 0,29% de nystatine, 5,50% d'hydroxydes) Les deux préparations seront administrées jusqu'à la résolution de 10 ml trois fois par jour à 8 heures d'intervalle provenant de la mucite de diagnostic de mucite.

Randomisation et aveuglement: L'étude utilise une randomisation adaptative covariée en utilisant une minimisation pour équilibrer les facteurs pronostiques clés: sexe, âge ≥ 50 ans, grade histopathologique, emplacement tumoral (cavité orale, larynx). Cette méthode a été sélectionnée à la suite d'études de simulation utilisant des données historiques des patients qui ont démontré un équilibre supérieur par rapport aux approches stratifiées traditionnelles.

Les deux préparations seront similaires en apparence et distribuées dans des conteneurs identiques pour maintenir l'aveuglement des participants, des enquêteurs et des évaluateurs de résultats.

Résultats et évaluations: Résultats de sécurité primaires:

Incidence des infections bactériennes et fongiques superficielles Événements indésirables et anomalies de laboratoire par CTCAE V3.0

Résultats d'efficacité primaire:

Durée (jours) de l'OMS 3-4 MUCOSITE ORAL Nombre de jours avec des douleurs intenses (EVA> 5) Seveillance de la mucite hebdomadaire en utilisant le questionnaire hebdomadaire hebdomadaire et le cancer du cou (OMWQ-HN) de la mucite par voie orale (OMWQ-HN)

Résultats secondaires:

La qualité de vie mesurée par les scores quotidiens de l'EQ-5D, les exigences analgésiques opioïdes parentérales (équivalents de morphine)

Des évaluations seront effectuées:

Au départ (diagnostic de mucite) quotidien

Surveillance et analyses provisoires: un comité indépendant de surveillance de la sécurité supervisera le procès. Deux analyses provisoires formelles sont prévues:

Première analyse intermédiaire: après 10 participants, une deuxième analyse intermédiaire de suivi complète: après 19 participants, le suivi complet, les analyses intermédiaires utiliseront une conception séquentielle de groupe avec des limites d'arrêt asymétriques pour l'efficacité et la futilité. Les limites de type O'Brien-Fleming seront employées avec des limites de futilité non contraignantes.

Justification de la taille de l'échantillon: Le calcul de la taille de l'échantillon est basé sur les données de Cerchietti et al. (2002), qui ont montré une différence moyenne de 3,51 jours avec une douleur intense entre la morphine topique et les groupes témoins, avec des écarts-types de 1,79 et 2,65 jours, respectivement. En utilisant un alpha bilatéral de 0,05 et 80% de puissance, 30 participants évaluables sont nécessaires. En ce qui concerne un taux d'abandon attendu de 25%, nous inscrireons 40 participants (20 par bras).

Analyse statistique: L'analyse de sécurité primaire comparera les taux d'infection et les événements indésirables entre les groupes utilisant le test exact de Fisher. Pour les résultats de l'efficacité, en raison de la distribution non normale prévue des données de durée, des méthodes non paramétriques seront utilisées. Le test de Mann-Whitney U comparera les jours médians avec la mucite de grade 3-4 et les jours avec une douleur intense entre les groupes. Pour les analyses de sensibilité, des tests exacts basés sur la permutation seront effectués.

La zone sous la courbe pour les scores hebdomadaires OMWQ-HN et les scores quotidiens EQ-5D sera calculé pour chaque participant et comparé entre les groupes utilisant le test de Mann-Whitney U.

Toutes les analyses seront effectuées selon le principe de l'intention de traiter, avec des analyses de sensibilité sur la population par protocole.

Considérations pharmacologiques: la formulation TV5M01 a été développée au laboratoire de conception et de formulation de produits chimiques et de dérivés à Universidad icesi, Cali. Les tests de stabilité effectués sur 45 jours à 40 ° C ont démontré un pH stable d'environ 4,6, une conductivité en moyenne de 67 ms / cm, une viscosité de 23-24 centipoise et des tests microbiologiques négatifs.

La sélection de dosage est basée sur les deux composants:

La concentration d'EGCG correspond à 1760 micromoles / L, dérivée de l'étude de phase 1 de Zhu et al. (2020), qui a établi 2200 micromoles / L comme la concentration de morphine à dose tolérée maximale (0,1%) est inférieure à celle précédemment testée (2% dans Sarvizadeh et al.), Réfléchissant à son rôle dans cette formulation combinée et minimisant les effets indésirables locaux potentiels

Le profil de sécurité devrait être favorable donné:

L'absorption systémique minimale de la morphine topique (biodisponibilité <9% même à des concentrations plus élevées) Sécurité bien établie des extraits de thé vert dans les compléments alimentaires Les deux composants actifs ont été testés séparément dans cette population de patients considérations éthiques: l'utilisation d'un contrôle actif plutôt que le placebo est éthiquement justifiée étant donné la nature douloureuse de la condition. Le triple mélange représente les soins standard actuels à Fundación Valle del Lili, permettant une traduction directe des résultats à la pratique clinique si positive.

L'étude sera menée conformément à la Déclaration d'Helsinki, aux directives de pratique clinique sur ICH et aux exigences réglementaires locales. Le protocole a reçu l'approbation du comité du comité d'examen institutionnel / éthique. Tous les participants fourniront un consentement éclairé écrit avant l'inscription.

Implications potentielles: en cas de succès, cet essai pourrait établir TV5M01 comme une option de traitement fondée sur des preuves pour la mucite induite par les radiations. En réduisant potentiellement la durée et la gravité de la mucite, cette intervention peut:

Améliorer l'adhésion aux schémas de radiothérapie planifiés réduisez le besoin d'analgésiques opioïdes systémiques améliorez la qualité de vie pendant le traitement du cancer, améliorez potentiellement les résultats oncologiques en facilitant l'achèvement de la thérapie planifiée, la combinaison de composants ciblant à la fois des mécanismes physiopulaires et des reliefs symptomatiques représente une approche innovante de ce problème clinique difficile.