Исследование безопасности и эффективности TV5M01 для вызванного радиационным мукозитом у пациентов с раком головы и шеи. (TEMOR)

В этом этапе 2 рандомизированного контролируемого исследования исследуется безопасность и эффективность TV5M01, новую состав, сочетающую в себе экстракт зеленого чая (5%) и морфин (0,1%), для лечения лучевого индуцированного мукозитом полости рта у пациентов с раком головы и шеи.

Фон и обоснование. Мукозит, вызванный радиацией, поражает практически 100% пациентов, получающих лучевую терапию при раке головы и шеи. Несмотря на распространенность, в современных вариантах лечения не хватает надежных клинических данных. Мукозит не только вызывает значительную боль и снижает качество жизни, но и часто приводит к прерываниям лечения, что потенциально нарушает онкологические результаты.

Научная основа этого вмешательства проистекает из нашего понимания патофизиологии лучевой травмы. Облученное повреждение включает прямое повреждение клеток и каскад воспалительных реакций, затрагивающих окружающие ткани («эффект свидетеля»). Эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), основной компонент экстракта зеленого чая, продемонстрировал антиоксидантные, противовоспалительные и тканевые свойства в доклинических моделях и ранних клинических исследованиях. Исследование фазы 1 от Zhu et al. (2020) установили безопасность и максимальную переносимую дозу ртательной жилища EGCG у пациентов с радиацией, вызванным мукозитом.

Одновременно местные морфины используют периферические опиоидные рецепторы, которые активируются в воспаленных тканях, обеспечивая локализованную анальгезию без значительного системного поглощения. Предыдущие исследования Cerchietti et al. (2002) и Sarvizadeh et al. (2015) показали многообещающие результаты с местным морфином для облегчения боли мукозита.

Объединяя эти агенты, TV5M01 стремится одновременно учитывать как основную патофизиологию, так и симптоматическую боль мукозита.

Дизайн исследования: это одноцентровое, двойное слепое, рандомизированное контролируемое исследование с параллельным дизайном группы. Сорок участников с плоскоклеточной карциномой головы и шеи стадии II-IV, у которых развивается мукозит 1+ 1+ во время лучевой терапии, будет включена и рандомизирована 1: 1, чтобы получить либо:

Вмешательство: TV5M01 (5% экстракт зеленого чая и 0,1% морфина) Активный контроль геля: тройная смесь (0,19% лидокаина, 0,29% нистатин, 5,50% гидроксидов) оба препарата будут вводить в качестве 10 мл розыгрыша три раза в день в 8 часах от диагностики слизистого момента до резолюции.

Рандомизация и ослепление: в исследовании используется адаптивная ковариатная рандомизация с использованием минимизации, чтобы сбалансировать ключевые прогностические факторы: пол, возраст ≥50 лет, гистопатологическая степень, местоположение опухоли (полость рта, гортань). Этот метод был выбран после имитационных исследований с использованием исторических данных пациента, которые продемонстрировали превосходный баланс по сравнению с традиционными стратифицированными подходами.

Обе подготовки будут одинаковыми по внешнему виду и распределены в идентичных контейнерах, чтобы поддерживать ослепление участников, исследователей и оценщиков результатов.

Результаты и оценки: первичные результаты безопасности:

Заболеваемость поверхностными бактериальными и грибковыми инфекциями неблагоприятные явления и лабораторные аномалии на CTCAE v3.0

Первичные результаты эффективности:

Продолжительность (дни) ВОЗ 3-4 года.

Вторичные результаты:

Качество жизни, измеряемое ежедневными показателями EQ-5D, парентеральные опиоидные требования об анальгетике (эквиваленты морфина)

Оценки будут выполнены:

На исходном уровне (диагноз мукозита) ежедневно для еженедельного уровня мукозита и тяжести боли для комплексной оценки, включая фотографию полости рта, показатели качества жизни и лабораторные испытания окончательная оценка через 30 дней после завершения лучевой терапии

Мониторинг и промежуточный анализ: Независимый комитет по мониторингу безопасности будет контролировать судебное разбирательство. Планируется два формальных промежуточных анализа:

Первый промежуточный анализ: после того, как 10 участников завершит последующий второй промежуточный анализ: после того, как 19 участников завершают последующее наблюдение, промежуточный анализ будет использовать групповую последовательную конструкцию с асимметричными границами остановки как для эффективности, так и для бесполезности. Границы типа О'Брайена будут использоваться с неосвященными границами бесполезности.

Обоснование размера выборки: Расчет размера выборки основан на данных Cerchietti et al. (2002), который показал среднюю разницу в 3,51 дня с сильной болью между местными морфинами и контрольными группами, при стандартных отклонений 1,79 и 2,65 дня соответственно. Используя двухстороннюю альфа 0,05 и 80% мощности, требуется 30 оцениваемых участников. Учет ожидаемого показателя отсева в 25%, мы зачисляем 40 участников (20 на руку).

Статистический анализ: Первичный анализ безопасности будет сравнивать показатели инфекции и неблагоприятные явления между группами, используя точный тест Фишера. Для результатов эффективности, из-за ожидаемого ненормального распределения данных о продолжительности, будут использоваться непараметрические методы. U-тест Манна-Уитни сравнит средние дни с мукозитом 3-4 степени и дни с тяжелой болью между группами. Для анализа чувствительности будут проведены точные тесты на основе перестановки.

Площадь под кривой для еженедельных баллов OMWQ-HN и ежедневных показателей EQ-5D будет рассчитана для каждого участника и сравниваться между группами, использующими U-тест Манна-Уитни.

Все анализы будут проводиться в соответствии с принципом намерения лечить, а анализ чувствительности на популяции для каждого протокола.

Фармакологические соображения: формулировка TV5M01 была разработана в лаборатории проектирования и составления химических продуктов и производных в Университете Иси, Кали. Тестирование стабильности, проведенное более 45 дней при 40 ° C, продемонстрировало стабильный рН приблизительно 4,6, проводящую среду 67 мс/см, вязкость 23-24 и отрицательные микробиологические испытания.

Выбор дозировки основан на обоих компонентах:

Концентрация EGCG соответствует 1760 микромолам/л, полученная из исследования фазы 1 Zhu et al. (2020), который установил 2200 микромолей/л, поскольку максимальная концентрация морфина дозы (0,1%) ниже (0,1%) ниже, чем ранее протестировано (2% у Sarvizadeh et al.), Отражая его роль в этой комбинированной формулировке и минимизирует потенциальные локальные побочные эффекты

Ожидается, что профиль безопасности будет благоприятным:

Минимальное системное поглощение актуального морфина (биодоступность <9% даже при более высоких концентрациях) хорошо устоявшаяся безопасность экстрактов зеленого чая в диетических добавках, которые оба активных компонента были отдельно протестированы в этических соображениях с населением пациента: использование активного контроля, а не плацебо, этически оправдано, учитывая болезненный характер состояния. Тройная смесь представляет собой текущую стандартную помощь в Fundación Valle Del Lili, что позволяет прямой перевод результатов в клиническую практику, если положительна.

Исследование будет проводиться в соответствии с декларацией Хельсинки, хороших руководящих принципов клинической практики и местными нормативными требованиями. Протокол получил одобрение со стороны институционального комитета по этике. Все участники предоставят письменное информированное согласие до зачисления.

Потенциальные последствия: в случае успеха это исследование может установить TV5M01 в качестве варианта лечения, основанного на фактических данных, для вызванного радиацией мукозита. Потенциально снижение продолжительности и тяжести мукозита, это вмешательство может: может:

Улучшение приверженности запланированным схемам лучевой терапии снижает необходимость в системных опиоидных анальгетиках, повышающих качество жизни во время лечения рака, потенциально улучшает онкологические результаты, облегчая завершение запланированной терапии. Сочетание компонентов, нацеленных на как патофизиологические механизмы, так и симптоматическое облегчение представляет собой инновационный подход к этой сложной клинической проблеме.