Veiligheids- en werkzaamheidstudie van TV5M01 voor door straling geïnduceerde mucositis bij hoofd- en nekkankerpatiënten. (TEMOR)

Deze fase 2 gerandomiseerde gecontroleerde studie onderzoekt de veiligheid en werkzaamheid van TV5M01, een nieuwe formulering die groene thee-extract combineert (5%) en morfine (0,1%), voor de behandeling van door straling geïnduceerde orale mucositis bij patiënten met hoofd- en nekkanker.

Achtergrond en reden: door straling geïnduceerde mucositis treft vrijwel 100% van de patiënten die radiotherapie krijgen voor hoofd- en nekkanker. Ondanks de prevalentie missen de huidige behandelingsopties robuust klinisch bewijs. Mucositis veroorzaakt niet alleen aanzienlijke pijn en vermindert de kwaliteit van leven, maar leidt ook vaak tot onderbrekingen op de behandeling, waardoor de oncologische resultaten mogelijk in gevaar worden gebracht.

De wetenschappelijke basis voor deze interventie komt voort uit ons begrip van pathofysiologie van stralingsletsel. Stralingsschade omvat direct cellulair letsel en een cascade van ontstekingsreacties die de omliggende weefsels beïnvloeden (het "omstandereffect"). Epigallocatechin-3-gallate (EGCG), de belangrijkste component van groene thee-extract, heeft antioxiderende, ontstekingsremmende en weefselbeschermende eigenschappen aangetoond in preclinische modellen en vroege klinische studies. Een fase 1 -onderzoek door Zhu et al. (2020) stelde de veiligheid en maximaal getolereerde dosis EGCG-mondwater bij bij straling-geïnduceerde mucositis-patiënten.

Tegelijkertijd maakt topische morfine gebruik van perifere opioïde receptoren die worden opgereguleerd in ontstoken weefsels, waardoor gelokaliseerde analgesie wordt geboden zonder significante systemische absorptie. Eerdere studies door Cerchietti et al. (2002) en Sarvizadeh et al. (2015) hebben veelbelovende resultaten aangetoond met actuele morfine voor pijnverlichting van mucositis.

Door deze middelen te combineren, wil TV5M01 tegelijkertijd zowel de onderliggende pathofysiologie als de symptomatische pijn van mucositis aanpakken.

Studieontwerp: dit is een single-center, dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studie met parallel groepsontwerp. Veertig deelnemers met stadium III-IV hoofd- en nek plaveiselcelcarcinoom die graad 1+ mucositis ontwikkelen tijdens radiotherapie zal worden ingeschreven en gerandomiseerd 1: 1 om te ontvangen of:

Interventie: TV5M01 (5% groene thee-extract en 0,1% morfine) gel Actieve controle: drievoudig mengsel (0,19% lidocaïne, 0,29% nystatine, 5,50% hydroxiden) Beide preparaten zullen worden toegediend als 10 ml mondwas driemaal bij 8 uur intervallen van mucositis diagnose tot resolutie.

Randomisatie en verblindende: de studie maakt gebruik van een covariate-adaptieve randomisatie met behulp van minimalisatie om belangrijke prognostische factoren in evenwicht te brengen: geslacht, leeftijd ≥50 jaar, histopathologische kwaliteit, tumorlocatie (mondholte, strottenhoofd). Deze methode werd geselecteerd na simulatiestudies met behulp van historische patiëntgegevens die een superieure balans hebben aangetoond in vergelijking met traditionele gestratificeerde benaderingen.

Beide voorbereidingen zullen uiterlijk vergelijkbaar zijn en in identieke containers worden verstrekt om de verblinding van deelnemers, onderzoekers en uitkomstenbeoordelaars te behouden.

Resultaten en beoordelingen: primaire veiligheidsresultaten:

Incidentie van oppervlakkige bacteriële en schimmelinfecties bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen per CTCAE v3.0

Primaire resultaten van de werkzaamheid:

Duur (dagen) van WHO graad 3-4 orale mucositis Aantal dagen met ernstige pijn (EVA> 5) wekelijkse mucositis ernst met behulp van de orale mucositis wekelijkse vragenlijst en nekkanker (OMWQ-HN)

Secundaire resultaten:

Kwaliteit van leven gemeten door dagelijkse EQ-5D-scores parenterale opioïde analgetische vereisten (morfine-equivalenten)

Beoordelingen worden uitgevoerd:

Bij aanvang (mucositis diagnose) dagelijks voor mucositis -graad en pijnlijke ernst van pijn wekelijks voor uitgebreide beoordeling, waaronder mondholte -fotografie, maatregelen van levenskwaliteit en laboratoriumtests definitieve beoordeling 30 dagen na het voltooien van radiotherapie

Monitoring en tussentijdse analyses: een onafhankelijke veiligheidscommissie voor veiligheidsmonitoring zal toezicht houden op de proef. Twee formele tussentijdse analyses zijn gepland:

Eerste interim-analyse: na 10 deelnemers complete follow-up tweede interim-analyse: na 19 deelnemers volledige follow-up zullen de tussentijdse analyses een groepssequentieel ontwerp gebruiken met asymmetrische stopgrenzen voor zowel werkzaamheid als nutteloosheid. O'Brien-Fleming-type grenzen zullen worden gebruikt met niet-bindende futiliteitsgrenzen.

De rechtvaardiging van de steekproefomvang: de berekening van de steekproefgrootte is gebaseerd op gegevens van Cerchietti et al. (2002), dat een gemiddeld verschil van 3,51 dagen vertoonde met ernstige pijn tussen topische morfine en controlegroepen, met standaardafwijkingen van respectievelijk 1,79 en 2,65 dagen. Met behulp van een tweezijdige alfa van 0,05 en 80% vermogen zijn 30 evalueerbare deelnemers vereist. Accounting voor een verwacht uitval van 25%, we zullen 40 deelnemers inschrijven (20 per arm).

Statistische analyse: de primaire veiligheidsanalyse zal infectiesnelheden en bijwerkingen tussen groepen vergelijken met behulp van Fisher's exacte test. Voor de resultaten van de werkzaamheid zullen, vanwege de verwachte niet-normale verdeling van duurgegevens, niet-parametrische methoden worden gebruikt. De Mann-Whitney U-test zal mediane dagen vergelijken met graad 3-4 mucositis en dagen met ernstige pijn tussen groepen. Voor gevoeligheidsanalyses zullen op permutatie gebaseerde exacte tests worden uitgevoerd.

Het gebied onder de curve voor wekelijkse OMWQ-HN-scores en dagelijkse EQ-5D-scores wordt berekend voor elke deelnemer en vergeleken tussen groepen met behulp van de Mann-Whitney U-test.

Alle analyses zullen worden uitgevoerd volgens het intention-to-treat-principe, met gevoeligheidsanalyses op de populatie per protocol.

Farmacologische overwegingen: de TV5M01 -formulering werd ontwikkeld bij het laboratorium van ontwerp en formulering van chemische producten en derivaten aan Universidad ICESI, Cali. Stabiliteitstests uitgevoerd gedurende 45 dagen bij 40 ° C toonden een stabiele pH van ongeveer 4,6, geleidbaarheid van gemiddeld 67 ms/cm, viscositeit van 23-24 centipoise en negatieve microbiologische testen.

De selectie van de dosering is gebaseerd op beide componenten:

EGCG -concentratie komt overeen met 1760 micromolen/L, afgeleid van de fase 1 -studie door Zhu et al. (2020), die 2200 micromolen/l vaststelde als de maximaal getolereerde dosismorfineconcentratie (0,1%) is lager dan eerder getest (2% in Sarvizadeh et al.), Weerspiegelt zijn rol in deze gecombineerde formulering en minimaliseert potentiële lokale bijgestelde effecten

Het veiligheidsprofiel zal naar verwachting gunstig zijn gegeven:

Minimale systemische absorptie van actuele morfine (biologische beschikbaarheid <9% zelfs bij hogere concentraties) Gerechtelijke veiligheid van groene thee-extracten in voedingssupplementen Beide actieve componenten zijn afzonderlijk getest in deze ethische overwegingen van deze patiëntenpopulatie: het gebruik van een actieve controle in plaats van placebo is ethisch is ethisch is ethisch is ethisch is geacht de pijnlijke aard van de toestand. Het drievoudige mengsel vertegenwoordigt de huidige standaardzorg bij Fundación Valle del Lili, waardoor de resultaten naar de klinische praktijk directe vertaling mogelijk zijn, indien positief.

De studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de verklaring van Helsinki, ICH Good Clinical Practice -richtlijnen en lokale wettelijke vereisten. Het protocol heeft goedkeuring gekregen van de Institutional Review Board/Ethics Committee. Alle deelnemers zullen schriftelijke geïnformeerde toestemming geven vóór de inschrijving.

Potentiële implicaties: indien succesvol, zou deze studie TV5M01 kunnen vaststellen als een evidence-based behandelingsoptie voor door straling geïnduceerde mucositis. Door mogelijk de duur en ernst van mucositis te verminderen, kan deze interventie:

Verbetering van de naleving van geplande radiotherapie -regimes verminderen de behoefte aan systemische opioïde analgetica verbeteren de kwaliteit van leven tijdens kankerbehandeling die mogelijk de oncologische resultaten verbeteren door de voltooiing van geplande therapie te vergemakkelijken De combinatie van componenten die zich richten op zowel pathofysiologische mechanismen als symptomatische verlichting is een innovatieve benadering van dit uitdagend probleem.