Studie bezpečnosti a účinnosti TV5M01 pro mukozitidu vyvolanou radiací u pacientů s rakovinou hlavy a krku. (TEMOR)

Tato randomizovaná kontrolovaná studie fáze 2 zkoumá bezpečnost a účinnost TV5M01, novou formulaci kombinující extrakt ze zeleného čaje (5%) a morfin (0,1%) pro léčbu perorální mukositidy vyvolané zářením u pacientů s rakovinou hlavy a krku.

Pozadí a zdůvodnění: Mukozitida vyvolaná zářením ovlivňuje prakticky 100% pacientů, kteří dostávají radioterapii pro rakoviny hlavy a krku. Navzdory své prevalenci chybí současné možnosti léčby robustní klinické důkazy. Mukositida nejen způsobuje významnou bolest a snižuje kvalitu života, ale také často vede k přerušení léčby, což potenciálně ohrožuje onkologické výsledky.

Vědecký základ pro tento zásah pramení z našeho chápání patofyziologie radiační poranění. Poškození záření zahrnuje přímé buněčné poškození a kaskádu zánětlivých odpovědí ovlivňujících okolní tkáně („vedlejší účinek“). Epigallocatechin-3-gallát (EGCG), hlavní složka extraktu ze zeleného čaje, prokázala antioxidační, protizánětlivé a tkáňové vlastnosti v předklinických modelech a včasných klinických studiích. Studie fáze 1 Zhu et al. (2020) stanovili bezpečnost a maximální tolerovanou dávku ústní vody EGCG u pacientů s mukozitidou vyvolanými radiací.

Současně topický morfin využívá periferní opioidní receptory, které jsou upregulovány v zanícených tkáních a poskytují lokalizovanou analgezii bez významné systémové absorpce. Předchozí studie Cerchietti et al. (2002) a Sarvizadeh et al. (2015) prokázali slibné výsledky s lokálním morfinem pro úlevu od bolesti mukozitidy.

Kombinací těchto látek je TV5M01 cílem současně řešit jak základní patofyziologii, tak symptomatickou bolest mukozitidy.

Návrh studie: Jedná se o jedno centrum, dvojitě slepá, randomizovaná kontrolovaná studie s návrhem paralelní skupiny. Čtyřicet účastníků s karcinomem skvamózních buněk hlavy a krku, kteří vyvinou mukoterapii, budou zařazeni a randomizováni 1: 1, aby přijali buď:

Intervence: TV5M01 (5% extrakt ze zeleného čaje a 0,1% morfin) Gel Aktivní kontrola: Triple směs (0,19% lidokain, 0,29% nystatin, 5,50% hydroxidy) Obě přípravy budou podávány jako 10ml ústní voda třikrát denně v 8hodinových intervalech z diagnostiky mukozitidu.

Randomizace a oslepení: Studie využívá kovariantovou adaptivní randomizaci pomocí minimalizace k vyvážení klíčových prognostických faktorů: pohlaví, věk ≥ 50 let, histopatologická třída, umístění nádoru (ústní dutina, hrtan). Tato metoda byla vybrána podle simulačních studií s využitím historických údajů o pacientech, která prokázala vynikající rovnováhu ve srovnání s tradičními stratifikovanými přístupy.

Obě přípravy budou podobné vzhledu a vydány ve stejných kontejnerech pro udržení oslepení účastníků, vyšetřovatelů a hodnotitelů výsledků.

Výsledky a hodnocení: Primární bezpečnostní výsledky:

Incidence povrchových bakteriálních a plísňových infekcí nežádoucí účinky a laboratorní abnormality na CTCAE v3.0

Primární výsledky účinnosti:

Trvání (dny) WHO stupně 3-4 Orální mukozitida Počet dnů s těžkou bolestí (EVA> 5) Týdenní závažnost mukozitidy pomocí ústní mukozitidy týdenní rakovina dotazníku a krku (OMWQ-HN)

Sekundární výsledky:

Kvalita života měřená denně EQ-5D skóre parenterální opioidní analgetické požadavky (morfinové ekvivalenty)

Hodnocení bude provedena:

Na začátku (diagnostika mukositis) denně pro mukozitidu a závažnost bolesti týdně pro komplexní hodnocení, včetně fotografie ústní dutiny, kvality života a laboratorní testy Final Assessent 30 dní po dokončení radioterapie

Monitorování a prozatímní analýzy: Nezávislý výbor pro sledování bezpečnosti bude dohlížet na soud. Plánují se dvě formální dočasné analýzy:

První prozatímní analýza: Po úplném následném dočasné analýze po 10 účastnících: Po dokončení 19 účastníků budou prozatímní analýzy využívat skupinový sekvenční návrh s asymetrickými hranicemi zastavení jak pro účinnost, tak marnost. Hranice typu O'Brien-Fleming budou použity s nevázanými hranicemi marnosti.

Odůvodnění velikosti vzorku: Výpočet velikosti vzorku je založen na datech z Cerchietti et al. (2002), který vykazoval průměrný rozdíl 3,51 dnů se závažnou bolestí mezi topickým morfinem a kontrolními skupinami, se standardními odchylkami 1,79 a 2,65 dnů. Pomocí oboustranného alfa 0,05 a 80% výkonu je vyžadováno 30 hodnotitelných účastníků. Zúčtování očekávané míry předčasného ukončení studia 25%zaregistrujeme 40 účastníků (20 na rameno).

Statistická analýza: Primární analýza bezpečnosti porovná míru infekce a nežádoucí účinky mezi skupinami pomocí Fisherova přesného testu. U výsledků účinnosti budou v důsledku předpokládaného ne normálního rozdělení údajů o trvání použity neparametrické metody. Test Mann-Whitney U porovná střední dny s mukozitidou 3-4 třídy a dny se silnou bolestí mezi skupinami. Pro analýzy citlivosti budou provedeny přesné testy založené na permutaci.

Oblast pod křivkou pro týdenní skóre OMWQ-HN a denní skóre EQ-5D se vypočítá pro každého účastníka a porovnána mezi skupinami pomocí testu Mann-Whitney U.

Všechny analýzy budou prováděny podle principu záměru léčit, s analýzami citlivosti na populaci na protokol.

Farmakologické úvahy: Formulace TV5M01 byla vyvinuta v laboratoři návrhu a formulace chemických produktů a derivátů na Universidad IcesI, Cali. Testování stability provedené po dobu 45 dnů při 40 ° C prokázalo stabilní pH přibližně 4,6, průměrování vodivosti 67 ms/cm, viskozita 23-24 centipoise a negativní mikrobiologické testování.

Výběr dávky je založen na obou komponentách:

Koncentrace EGCG odpovídá 1760 mikromolům/l, odvozeným ze studie fáze 1 Zhu et al. (2020), který zavedl 2200 mikromolů/l jako maximální tolerovanou koncentraci morfinu dávky (0,1%), je nižší než dříve testován (2% v Sarvizadeh et al.), Odráží jeho roli v této kombinované formulaci a minimalizuje potenciální efekty místního nepříznivého efektu a minimalizuje potenciální efekty lokálních nadací efekt

Očekává se, že bezpečnostní profil bude příznivý:

Minimální systémová absorpce lokálního morfinu (biologická dostupnost <9% i při vyšších koncentracích) dobře zavedená bezpečnost extraktů ze zeleného čaje v doplňcích stravy obě aktivní složky byly v této etické úvahám o populaci pacienta samostatně testovány: použití aktivní kontroly spíše než placebo je eticky odůvodněné vzhledem k bolestivé povaze stavu. Trojná směs představuje současnou standardní péči u Fundación Valle del Lili, což umožňuje přímý překlad výsledků do klinické praxe, pokud je pozitivní.

Studie bude provedena v souladu s Helsinskou deklarací, pokyny pro klinickou praxi ICH a místními regulačními požadavky. Protokol obdržel schválení od institucionální revizní komise/etické komise. Všichni účastníci poskytnou před zápisem písemný informovaný souhlas.

Potenciální důsledky: Pokud by se tento pokus úspěšný, mohl by vytvořit TV5M01 jako možnost léčby založené na důkazech pro mukozitidu vyvolanou radiační. Potenciálně zkrácení trvání a závažnosti mukozitidy může tento zásah:

Zlepšit dodržování plánovaných režimů radioterapie snižují potřebu systémové analgetiky opioidů zvyšují kvalitu života během léčby rakoviny potenciálně zlepšují onkologické výsledky usnadněním dokončení plánované terapie a kombinace složek zaměřených na patofyziologické mechanismy a symptomatická reliéf